GHRH-R在胃癌中異常表達的臨床意義及其拮抗劑MIA-602抗腫瘤作用的體內研究.pdf

1、背景：
　　胃癌是嚴重威脅人類健康的致死性疾病，其發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第四位，死亡率居第二位。相比其他惡性腫瘤，胃癌的藥物治療尤其是靶向治療的研究進展緩慢，目前迫切需要尋找特異性的靶點，設計相應的靶向藥物，以提高病人的生存率。近年研究發(fā)現(xiàn)生長激素釋放激素GHRH及其受體GHRH-R在包括胃癌、乳腺癌、前列腺癌在內的多種腫瘤組織和細胞系中表達，且其拮抗劑顯示了一定的抗腫瘤作用，然而GHRH-R在胃癌中扮演的角色及其拮抗劑的作用尚不

2、明確，尤其缺乏體內水平的證據(jù)。
　　目的：
　　探討GHRH-R在胃癌組織中的表達及臨床意義；研究GHRH-R拮抗劑MIA-602在體內對胃癌生長的影響。
　　方法：
　　采用免疫組織化學染色檢測106例手術切除胃癌組織中GHRH-R蛋白的表達，并結合病人的臨床病理特征和術后隨訪資料分析GHRH-R表達的臨床意義；利用生物信息學分析胃癌中GHRH-R mRNA表達及基因擴增水平及臨床預后意義；采用免疫印跡法檢測4

3、株胃癌細胞系中GHRH-R蛋白的表達；選取3株胃癌細胞建立異種移植裸鼠成瘤模型并通過分別注射MIA-602及空白對照溶液，研究GHRH-R拮抗劑對胃癌生長的作用。
　　結果：
　　免疫組化染色結果顯示GHRH-R蛋白在胃癌組織中的表達高于癌旁正常組織（P＜0.01)；且 GHRH-R表達與腫瘤大小(P=0.031)及腫瘤浸潤深度(P=0.001)密切相關；生存分析表明，GHRH-R高表達的病人的總生存率明顯比GHRH-R低表

4、達的病人低（P＜0.001)；進一步利用在線生存分析數(shù)據(jù)庫 kmplot發(fā)現(xiàn)在876例的多中心病例中，GHRH-R mRNA表達水平高的病人總生存率更低（P＜0.001)；對本中心的106例病例進行單因素分析，結果顯示腫瘤大小(P=0.003)，腫瘤浸潤深度(P=0.035)和GHRH-R表達(P＜0.001)是胃癌病人有意義的預后指標；進一步通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小(P=0.045)和 GHRH-R表達(P=0.003)是胃癌病人

5、的獨立預后因子；生物信息學分析表明，胃癌組織和胃癌細胞系高表達GHRH-R mRNA，且GHRH-R基因在人胃癌組織中存在基因拷貝數(shù)擴增；免疫印跡法結果表明GHRH-R蛋白在人胃癌細胞系KATO-Ⅲ中高表達，在SK-GT5和SGC-7901細胞中中度表達，而在SNU-1細胞中低表達；進一步應用KATO-Ⅲ、SK-GT5和SGC-7901建立異種移植裸鼠成瘤模型并分別注射GHRH-R拮抗劑MIA-602及對照組溶液，結果表明MIA-602