骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制研究進展

1、骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機理研究進展,重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院李榮亨二O一一年十月,,,,,,,國家中醫(yī)藥管理局中西醫(yī)結(jié)合臨床重點學科國家中醫(yī)藥管理局“十一五” 、“十二五”老年病重點專科全國綜合醫(yī)院中醫(yī)藥工作示范單位重慶市教委“十二五”中西醫(yī)結(jié)結(jié)合重點學科重慶市中西醫(yī)結(jié)合一級學科碩士學位授權(quán)點重慶市衛(wèi)生局風濕免疫重點?？浦貞c市衛(wèi)生局綜合醫(yī)院示范中醫(yī)科,1、概述 骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）曾被稱為骨關(guān)節(jié)病

2、，退行性關(guān)節(jié)病，肥大性關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎、軟骨軟化性關(guān)節(jié)病。是一種臨床最為常見的風濕性疾病。骨關(guān)節(jié)炎是影響女性健康的第4位疾病，是影響男性健康的第8位疾病。,1.1 OA定義 OA是在機械性和生物性因素作用下，使關(guān)節(jié)軟骨細胞、細胞外基質(zhì)和軟骨下骨的正常合成與降解失衡，導致關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，畸形為臨床表現(xiàn)的一種疾病。,1.2 OA發(fā)病率 45歲以

3、下 5% -10% 55-65歲 40% - 60% 75歲以上 80% 全球OA總?cè)藬?shù)高達3.5億以上。在亞洲平 均每6個人中就有1人患本病。我國歲老齡化 的來臨，OA患者逐年增多，估計達2億左右。 男女患病比例為1:2。,1.3 OA臨床表現(xiàn) （1）起病隱匿，進展緩慢。 （2）受累關(guān)節(jié)疼

4、痛、壓痛、腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)摩擦音、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動受限。 （3）重者致殘、嚴重影響生活質(zhì)量。 本病最常侵犯膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)及脊柱關(guān)節(jié)。如圖示。,1.4 OA分類 1.4.1 按病因分 原發(fā)性 繼發(fā)性 1.4.2 按發(fā)病范圍分 局部性

5、 全身性 遺傳性 1.4.3 按發(fā)病機理分 退行性 侵蝕性,,,,,,,,2、OA的

6、病因 2.1 原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明 2.2 繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎 （1）關(guān)節(jié)損傷：負荷過重致軟骨損傷。 （2）全身性疾?。捍x性疾病或內(nèi)分泌性疾病。 （3）負荷減少，長期廢用性活動減少。 2.3 遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。,3、OA發(fā)病的危險因素 3.1 年齡： 老化的關(guān)節(jié)軟骨改變了軟骨細胞功能，而且對細胞因子和生長因子的應答發(fā)生變化。 3.2 體重（肥

7、胖）： 肥胖超重造成關(guān)節(jié)過度負重。 這與髖OA、膝OA有關(guān)聯(lián)。,3.3 性別： 女性發(fā)生膝關(guān)節(jié)更為常見。 女性發(fā)生手OA為男性2.6倍。 3.4 職業(yè)： 舉重運動員發(fā)生髖OA 。 重體力勞動使膝OA發(fā)病率 。 棉紡織工人的手OA發(fā)病率 。,,,,3.5 骨密度： 患膝OA的人的骨密度（ BMD ）比沒有患膝OA人的BMD高； 患髖OA的人

8、，其脊柱和四肢部位的骨密度較高； 患有雙側(cè)髖OA的女性和伴有髖關(guān)節(jié)骨贅的女性，其股骨頸BMD最高。,3.6 雌激素 絕經(jīng)后雌激素水平的下降和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生密切相關(guān)。 激素替代治療，可保護關(guān)節(jié)免于發(fā)生OA。3.7 損傷： 研究表明： 膝關(guān)節(jié)損傷者，膝OA發(fā)生率顯著增高； 髖關(guān)節(jié)損傷者，髖OA發(fā)生率顯著增高。,3.8 遺傳因素： 人們通過對Heber

9、den’s結(jié)節(jié)遺傳性的研究，已經(jīng)認識到遺傳因素在OA發(fā)病中的重要作用。 父母患有OA，其子女患OA的危險大大增高。,3.9 畸形與手術(shù)： 先天畸形致使關(guān)節(jié)受力分布異常，使關(guān)節(jié)面受力不均，致關(guān)節(jié)面有效負重面積減少，使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨而致OA的發(fā)生。 長期石膏固定，缺乏鍛煉，可使關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)先天性萎縮，蛋白多糖合成停滯，而使軟骨變性。,3.10 營養(yǎng)： 食物中的許多營養(yǎng)成份含有抗氧

10、化劑，可以抵抗氧自由基對抗體的損傷，防止或延緩某些疾病的發(fā)生（OA）。 食物中維生素C和維生素E是最有效的抗氧化劑。缺乏維生素C可使關(guān)節(jié)軟骨代謝異常，影響膠原和蛋白多糖的合成。,4.OA的病理學 OA主要累及負重關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨， 其次是滑膜。,4.1 關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)成及功能 軟骨主要由軟骨細胞、細胞外基質(zhì)構(gòu)成。 另有少量糖蛋白、纖維粘連蛋白及層粘連蛋白。,4.1.1 軟骨細胞 軟骨細

11、胞在關(guān)節(jié)軟骨中大約占10%（濕重）。 在成人僅占體積的2%左右。 其功能是：分泌膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多糖以構(gòu)成細胞外基質(zhì)。,4.1.2 細胞外基質(zhì) 是一多水分的組織，水占總濕重的60-80%。剩余的20%-30%由膠原與蛋白多糖（聚集蛋白多糖）兩種大分子物質(zhì)構(gòu)成。 細胞外基質(zhì)的功能 （1）保持軟骨的完整性和伸展性； （2）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。,4.2 OA的病理變化

12、 骨關(guān)節(jié)的所有組織均可受累，包括軟骨，軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神經(jīng)肌肉組織。（如圖）,正常,,,正常,異常,4.2.1 軟骨 早期：軟骨彈性改變 ↓ 軟骨表面變薄、變軟、不光滑 ↓ 中期：頂部出現(xiàn)裂隙、糜爛、潰瘍

13、 ↓ 軟骨片狀剝脫 → 軟骨下骨裸露 ↓ 晚期：軟骨下骨重塑（軟骨內(nèi)骨形成、邊緣 骨贅、軟骨下骨硬化及假囊腫形成）,4.2.2 滑膜 早期：滑膜充血、血管周圍局限性淋巴 細胞及漿細胞浸潤。 晚期：滑膜呈絨毛樣增生；并失去彈性、 關(guān)節(jié)

14、囊增厚（關(guān)節(jié)活動受限）。,5. OA的發(fā)病機理 目前研究認為： OA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨的退變，而原因則是力學和生物學因素共同導致軟骨細胞、細胞外基質(zhì)及軟骨下骨的降解與合成失衡。,5.1 OA的力學機制 適當運動的力學刺激會限制軟骨退變，而創(chuàng)傷及過度負荷會導致軟骨破壞，發(fā)生OA。 研究證明：力學刺激的種類、頻率、持續(xù)的時間及強度對軟骨細胞均有影響。,5.1.1 異常力學刺激對軟骨基質(zhì)的影響

15、 超生理限度的異常應力作用于軟骨時，使膠原纖維網(wǎng)架松弛，超微結(jié)構(gòu)破壞，膠原纖維斷裂而發(fā)生軟骨退變。,5.1.2 異常力學刺激對軟骨細胞的影響 低壓應力導致軟骨細胞的功能下降； 高壓應力導致軟骨細胞功能代償性增強； 過度應力使軟骨細胞表型改變，導致蛋白多糖代謝異常。,5.1.3 異常力學對軟骨下骨的影響 研究表明：壓力性靜水壓能降低成骨指數(shù)，而具有維護軟骨的作用； 張力性靜水壓則增加成骨

16、指數(shù)，而具有誘發(fā)軟骨變性，破壞和促進骨化的作用。,5.2 OA的生物學機制 當力學刺激作用于關(guān)節(jié)軟骨時，軟骨細胞將力學信號轉(zhuǎn)化成生物學信號來調(diào)節(jié)其代謝活動。 力學信號轉(zhuǎn)化成生物學信號，一般有四種途徑： （1）核轉(zhuǎn)錄因子信號傳導 （2）整合素途徑 （3）Ca 途徑 （4）MAPK途徑,5.2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）失衡 （1）基質(zhì)金屬蛋

17、白酶（MMPs） MMPs在軟骨基質(zhì)大分子降解中起有重要作用； MMP-1（膠原酶-1）可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原，Ⅲ型最有效； MMP- 8（膠原酶-2）降解Ⅱ型膠原較強，但認識有分歧； MMP- 13（膠原酶-3）是已知Ⅱ型膠原最強的降解酶。對蛋白多糖也具較強降解作用。,生理條件下，膠原酶生物活性受激動劑和抑制劑（TIMP）調(diào)控。OA時，關(guān)節(jié)軟骨和滑液中TIMPs和MMP

18、s失衡，TIMPs缺乏，引起MMPs活性升高，從而有利于MMPs發(fā)揮基質(zhì)降解作用。,5.2.2 分解性細胞因子和合成性細胞因子失衡 維持軟骨完整性有賴于分解代謝和合成代謝的動態(tài)平衡。 分解性細胞因子誘導蛋白酶合成，增加軟骨基質(zhì)降解，導致蛋白多糖丟失； 合成性細胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑，拮抗分解性因子的效應。,軟骨基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)與功能依賴于合 成代謝和分解代謝的平衡，此平

19、衡是通過 細胞因子來調(diào)控的。,（1）促進基質(zhì)合成，抑制分解的細胞因子 1）胰島素樣生長因子（IGF） IGF-1可促進軟骨細胞DNA合成，細胞分化增殖和提高細胞成熟度。研究表明IGF增高程度與軟骨損害程度密切相關(guān)，認為IGF在促進軟骨修復方面起有重要作用。,2）轉(zhuǎn)化生長因子（TGF） TGF-β促進軟骨細胞有絲分裂，拮抗 1L-I和TNF-α,刺激軟骨細胞合成膠原。研 究認為TGF-β在OA骨

20、贅形成和滑膜增生中 起有重要作用。,（2）抑制基質(zhì)合成、促進分解的細胞因子 1）白介素-1（1L-1） 1L-1對骨關(guān)節(jié)炎的影響是多靶點的。干擾軟骨細胞正常代謝，誘導軟骨細胞凋亡，抑制軟骨細胞增殖；降解軟骨基質(zhì)；參與滑膜炎、刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素E2（PGE2） OA時，1L-1受體拮抗劑（1L-1Ra）相對減少，不能充分抑制1L-1的過度反應，成為軟骨降解的重要原因之一。,2）腫瘤

21、壞死因子-α（TNF-α） TNF-α的作用機制類似IL-1，通過增加MMPs活性來抑制基質(zhì)中糖蛋白和膠原的合成，加速軟骨基質(zhì)的降解。,實驗表明： ① IL-1的效力是TNF-α的100-1000倍。 ② 二者聯(lián)用有協(xié)同作用，同時向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時，對軟骨的破壞作用強于其中任何一種單獨應用。 ③ 二者除了對分解代謝有效應外，也對軟骨細胞合成代謝有作用。單獨或聯(lián)合應用，能抑制

22、蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的合成。,5.2.3 一氧化氮（NO）與自由基損傷 （1）一氧化氮 一氧化氮（NO）作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡單的多功能生物信息分子，在人體正常功能和許多疾病的發(fā)生發(fā)展（NO主要通過兩種途徑引起組織損傷）中起有重要作用。,研究證明： 過量的NO可抑制軟骨細胞合成軟骨基質(zhì)，增加Ⅱ型膠原裂解；誘導細胞凋亡，抑制軟骨細胞增殖。,在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細胞誘發(fā)型一氧化氮合酶（iNOS）表達上調(diào)，導致N

23、O生成增加。進一步研究表明，抑制iNOS，可以減慢實驗性OA的進程，提示NO介導了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。,（2）氧自由基 氧自由基是在參與各種生物代謝過程中未被完全還原而產(chǎn)生的一系列不穩(wěn)定的原子、離子、原子團和分子。主要包括超氧陰離子O2-、單線態(tài)氧、氫自由基等。,在生理情況下，由于機體具有強大的自由基防御系統(tǒng)，可將機體代謝所產(chǎn)生的自由基及時清除。 在病理情況下，自由基生成增加，清除率下降，導致自由基堆積

24、，繼而自由基作用于多不飽和脂肪酸誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應，使脂肪過氧化物生成增加，對局部組織產(chǎn)生破壞。,OA患者關(guān)節(jié)、滑膜、滑液中，常有白細胞、巨噬細胞聚集，其表面受到免疫復合物、補體等成份作用時，可釋放大量自由基，如超氧陰離子O2- ，易于形成活躍的羥自由基（OH-）。 研究發(fā)現(xiàn)：這些自由基可抑制關(guān)節(jié)軟骨細胞DNA、基質(zhì)蛋白多糖和膠原的合成；引起軟骨細胞凋亡，造成軟骨細胞大量減少。,研究還發(fā)現(xiàn)，這些自由基還可通過對細胞

25、膜、蛋白質(zhì)、核酸等的損傷，形成自身抗原，導致淋巴系統(tǒng)功能異常和自身免疫反應，引起軟骨細胞形態(tài)，生長狀態(tài)和功能發(fā)生改變，使膠原的分泌由Ⅱ型轉(zhuǎn)為Ⅰ型，導致軟骨的損傷與退變。,5.2.4 尿激酶型纖溶酶原激活物分泌增多 尿激酶型纖溶酶原激活物（upA）主要作用于生理病理條件下的細胞遷移和組織修復，介導細胞周圍基質(zhì)蛋白的降解，它不僅可以激活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解細胞外基質(zhì)基底膜。,在軟骨基質(zhì)降解酶中，up

26、A系統(tǒng)起有重要作用。該系統(tǒng)主要包括：upA、upAR和PAI（纖溶酶原激活因子抑制物）。 ① upA與upAR結(jié)合后，可直接引起細胞外基質(zhì)降解。 ② upA 使纖溶酶原活化 纖溶酶 MMPs 活化 基質(zhì)降解。,,,,,在OA中，軟骨及滑膜中的纖溶酶原/纖溶酶原激活物活性明顯升高，當肌肉注射PAI后，關(guān)節(jié)軟骨退變明顯減緩。進一步研究發(fā)現(xiàn)，upA水平與關(guān)節(jié)軟骨破壞嚴重程度密切相關(guān)

27、，說明upA系統(tǒng)在OA基質(zhì)降解中發(fā)揮了重要作用。,在關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥時，滑膜及軟骨等細胞分泌過多upA，致使upA系統(tǒng)（尿激酶型纖溶酶原激活物/纖溶酶原激活因子抑制物，upA/PAI）失調(diào)，導致關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。,5.2.5 OA時滑液中透明質(zhì)酸水平下降 滑液是滑膜關(guān)節(jié)內(nèi)的一種清晰的具有高粘性的液體，為關(guān)節(jié)提供了液態(tài)環(huán)境。它在滑膜內(nèi)由滑膜襯里細胞分泌到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。它具有潤滑軟骨面的作用，對維持其低摩擦特性至關(guān)重要。它作

28、為運輸媒介向軟骨細胞輸送必需的營養(yǎng)物質(zhì)。,滑液內(nèi)有透明質(zhì)酸和潤滑素等物質(zhì)，這兩種物質(zhì)是滑液粘滯性的主要決定因素。 透明質(zhì)酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚糖，它大量的存在于滑液中，其含量約為3.5mg/dl。 透明質(zhì)酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，在透明質(zhì)酸合酶作用下聚合而成，是關(guān)節(jié)液及軟骨基質(zhì)的主要組成成份。,通常在骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)里，普遍存在非侵蝕性的、局限性滑膜炎。研究發(fā)現(xiàn)與關(guān)節(jié)軟骨直接相鄰的滑膜，滑膜炎癥狀較

29、為嚴重。,同時，OA時關(guān)節(jié)軟骨的磨損顆粒和其它物質(zhì)的降解產(chǎn)物，可刺激滑膜細胞分泌前炎性細胞因子，從而增強了周邊滑膜組織炎癥，促進了滑膜纖維化，導致滑液中透明質(zhì)酸被分解而缺乏或喪失，使其濃度降低。,5.2.6 軟骨細胞病理性凋亡 軟骨細胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細胞，它負責細胞外基質(zhì)的合成與更新，維持基質(zhì)的完整。 細胞凋亡是一個正常的生理過程，是一種由基因調(diào)控，主動地去除非需要細胞的程序性死亡過程，然而過度凋亡則

30、是病理性的和有害的。,正常人關(guān)節(jié)軟骨細胞可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，在骨關(guān)節(jié)炎病人則凋亡數(shù)量顯著增加。有人(Heraud) 檢測了正常人和OA患者，髖關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細胞凋亡率分別是2-5%和18-21%；Blanco報道為11%和50%；Hashimoto 報道是6.7%和28.7%，說明骨關(guān)節(jié)患者存在著病理性凋亡。,其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺表層及中層，這些區(qū)域是一氧化氮合酶（iNOS）和NO 表達最高的區(qū)域，

31、也是蛋白多糖丟失最多的區(qū)域。,5.2.7 滑膜免疫反應損害 關(guān)節(jié)軟骨是一種無血管，無神經(jīng)、無淋巴管的與免疫系統(tǒng)隔絕的組織。免疫細胞通常不進入軟骨組織與軟骨細胞和基質(zhì)接觸，實際上處于免疫隔離狀態(tài)。,在侵蝕性OA的滑膜免疫病理研究中發(fā)現(xiàn)，在滑膜組織中有單核細胞和淋巴細胞積聚，主要為CD3+T細胞；在滑膜襯里層多為CD4+T和CD8+T細胞。在OA動物實驗中發(fā)現(xiàn)，OA滑膜存在針對軟骨多糖和膠原的T細胞反應。,一旦軟骨細

32、胞遭到機械應力或炎癥因子侵襲時，軟骨細胞與基質(zhì)則暴露于免疫系統(tǒng)，并可釋出“自身抗原”，被免疫細胞識別，引起自身免疫反應。在侵蝕性OA患者中已發(fā)現(xiàn)針對軟骨細胞成份的自身抗體。,5.2.8 遺傳基因突變 涉及OA遺傳因素比較復雜，隨著軟骨病變相關(guān)基因的研究進展及轉(zhuǎn)基因技術(shù)和基因敲出技術(shù)的應用，已知與多種膠原基因突變有關(guān)。 至今已有多項研究證實，Ⅱ型膠原基因突變可引起OA。,研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原基因突變有40多種

33、，至今尚未能將眾多的突變與臨床表型逐一對應起來。比較明確的有：Ⅱ型膠原基因突變可引起原發(fā)性、全身性骨關(guān)節(jié)炎，家族性骨關(guān)節(jié)炎及彌漫性特發(fā)性骨肥厚等。,6.結(jié)語 OA是具有危險因素人群在力學和生物學因素共同作用下，導致關(guān)節(jié)軟骨退變，纖維化、軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成所致。 其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨退變。發(fā)病的機理是異常力學刺激或異常生物學因素導致軟骨合成代謝與分解代謝失衡?，F(xiàn)簡要歸納整理如圖表所示。,