大分子體系環(huán)境效應(yīng)的計算化學(xué)描述——極化作用、溶劑效應(yīng)以及酶催化路徑.pdf

1、溶劑化效應(yīng)和極化效應(yīng)是研究生物大分子相互作用過程中不可忽略的因素,如何計算生物大分子體系中的溶劑化自由能和極化自由能一直是計算生物學(xué)的一大難題.酶反應(yīng)機理的研究同樣是計算生物學(xué)家和計算化學(xué)家所面臨的一項挑戰(zhàn).針對這些問題,我們進行了一系列的研究工作.雖然這些工作涉及到計算生物學(xué)和計算化學(xué)的不同方面,它們都面臨著一個同樣的問題:如何選擇一個合適的模型描述它們所研究的體系.第一章將簡要介紹分子模擬中常用的一些模型.這些模型包括經(jīng)驗的分子力學(xué)

2、模型,量子力學(xué)模型,精確的溶劑模型以及溶劑化模型.處理生物體系的溶劑效應(yīng)最常用的模型是精確的溶劑模型和溶劑化模型.和精確的溶劑模型相比,溶劑化模型能夠更加方便、有效地計算溶劑化自由能,從而使它在蛋白質(zhì)折疊,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測以及量子化學(xué)計算中有更加實際的應(yīng)用.我們的目的是發(fā)展一種適合用于生物大分子量子化學(xué)模擬的溶劑化模型.利用這些溶劑化模型,溶質(zhì)分子和溶劑之間的極化自由能可以很方便的通過分子力學(xué)或者量子力學(xué)方法計算出來.然而,目前還沒有任何

3、一種分子力學(xué)力場能夠處理蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)或者蛋白質(zhì)和配體之間的極化效應(yīng).現(xiàn)在正在發(fā)展的可極化的分子力學(xué)力場還遠遠不能處理蛋白質(zhì)這樣的復(fù)雜體系.到目前為止,最可行的辦法就是將自由能的計算和量子力學(xué)的模型結(jié)合起來去計算受體和配體的結(jié)合自由能中極化效應(yīng)的貢獻.我們通過將SCC-DFTB和GROMOS96力場結(jié)合起來的量子力學(xué)/分子力學(xué)模型,利用自由能微擾法,計算了HIV蛋白酶的四種復(fù)合物的極化自由能的貢獻.在總的抑制劑和5蛋白酶的靜電相互作用中

4、,極化的貢獻占9-13％.對于不同狀態(tài)的抑制劑,極化對于結(jié)合自由能的貢獻也是不同的,從0.5到2kal mol-1不等.我們還分析了極化對于抑制劑的每一個原子電荷分布的影響.我們的結(jié)果表明在對于蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)以及蛋白質(zhì)和配體的結(jié)合自由能,結(jié)合強度的研究中,考慮極化效應(yīng)的影響是必須的.這些快速發(fā)展的量子力學(xué)/分子力學(xué)相結(jié)合的方法為極化效應(yīng)和酶反應(yīng)的描述提供了一個很好的模型.定義了合適的勢能曲面后,酶反應(yīng)的研究中所面臨的主要問題就是如何去尋