超支化聚醚的改性、載藥及其性能的研究.pdf

1、最近幾十年內(nèi),超支化聚合物作為一類具有特殊分子結(jié)構(gòu)及性質(zhì)的聚合物材料,已經(jīng)引起了廣大研究者的廣泛興趣。早期研究的重點(diǎn)是采用各種合成方法制備各種類型的超支化聚合物,并表征其高度支化的分子結(jié)構(gòu)及由此所引發(fā)的特異性能?？s聚反應(yīng)、乙烯基自縮合反應(yīng)(SCVP)、開(kāi)環(huán)聚合(ROMBP)等聚合方法都可以用來(lái)合成超支化聚合物。在成功合成的基礎(chǔ)上,超支化聚合物在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用也得到了較快的發(fā)展。超支化聚合物的一個(gè)很大的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)就是在其分子結(jié)構(gòu)中含有大量的

2、活性端基,通過(guò)對(duì)這些端基進(jìn)行改性,超支化聚合物的許多性能,例如：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、溶解性、熔融粘度和表面性質(zhì)等,都有很大的改變,從而使其具有一些特殊的應(yīng)用性能。當(dāng)前,超支化聚合物已經(jīng)初步的用在涂料樹(shù)脂、添加劑、催化劑、流變改性劑等方面,但其在許多領(lǐng)域的應(yīng)用仍然涉及較少。超支化聚合物用作藥物載體材料的應(yīng)用研究是一個(gè)全新而有意義的課題。在本論文中,選擇了具有低毒性和良好生物相容性的超支化聚醚(HP)作為藥物傳輸體系,研究了其負(fù)載及釋放藥物的應(yīng)

3、用性能。所采用的模型藥物是三種具有不同性質(zhì),并對(duì)能夠很好抑制冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后的再狹窄的藥物：疏水性的普羅布考(PRO)、親水性的阿司匹林(ASP)和氣體藥物一氧化氮(NO)。此外,我們也初步考察了這類超支化聚醚及其改性產(chǎn)物的降解性能,為它們的進(jìn)一步應(yīng)用提供一定的理論基礎(chǔ)。主要內(nèi)容和結(jié)果包括如下五部分：1.采用陽(yáng)離子開(kāi)環(huán)聚合的方法合成了含有疏水性超支化聚醚(HP)部分和親水性聚乙二醇(PEO)部分的兩親性超支化聚醚(HP-g-PEO)。通

4、過(guò)改變聚合反應(yīng)的溫度,制備了系列具有不同支化度(DB)的HP-g-PEO。采用IR, 13CNMR和GPC等方法對(duì)其的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。HP-g-PEO能夠在水溶液中自組裝成納米粒子,納米粒子的形貌及尺寸用透射電子顯微鏡(TEM)和動(dòng)態(tài)光散射(DLS)來(lái)測(cè)定。以PRO為模型藥物,載藥納米粒子呈均勻的球形和較窄的粒徑分布,平均粒徑小于100nm。對(duì)PRO的最大載藥量(LE)及包封率(IE)分別為35%和89%。PRO從載藥納米粒子中持續(xù)

5、釋放達(dá)600h以上。HP-g-PEO的DB值是影響PRO負(fù)載及釋放性能的重要因素。隨著DB值的增加,納米粒子的粒徑減小、粒度分布變窄、藥物的釋放速率減慢,對(duì)PRO的載藥量減小。HP-g-PEO的初始溶液濃度對(duì)納米粒子的粒徑和粒度分布、載藥量和包封率、藥物的釋放速率等都影響較小。采用親水性的ASP作為模型藥物,考察了藥物的負(fù)載及釋放性能。TEM的結(jié)果顯示,負(fù)載ASP納米粒子的粒徑為75130nm,由DLS所測(cè)定的結(jié)果說(shuō)明載藥納米粒子具有較

6、窄的粒度分布。對(duì)ASP的最大包封率為25%左右。載藥納米粒子的粒徑及粒度分布隨著DB值的增加而減小,隨著濃度的增加而增大。ASP從納米粒子中釋放時(shí),能夠持續(xù)釋放70h左右,DB值和初始溶液濃度對(duì)釋放速率的影響較大。2.通過(guò)端基改性的方法在疏水性HP的分子鏈上共價(jià)的接上親水性的鏈段mPEG得到兩親性的超支化聚醚(HP-mPEG)。并制備了系列具有不同親水性鏈段PEG長(zhǎng)度及含有不同親水性/疏水性鏈段比例的HP-mPEG。采用IR、1H-NM

7、R和13C NMR等手段對(duì)HP-mPEG的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。并用DLS和AFM對(duì)HP-mPEG在水溶液中自組裝納米粒子的尺寸及形貌進(jìn)行了測(cè)定?？疾炝思{米粒子對(duì)PRO和ASP的負(fù)載及釋放性能。對(duì)于PRO而言,載藥納米粒子呈現(xiàn)較窄的單分散性,平均粒徑小于200nm。最大載藥量和包封率分別為18%和90%,藥物能夠從載藥納米粒子中持續(xù)釋放450h以上。HP-mPEG的分子結(jié)構(gòu)在很大程度上影響PRO的負(fù)載及釋放性能。當(dāng)mPEG的鏈長(zhǎng)和端基改性

8、度增加時(shí),載藥納米粒子的粒徑及粒度分布、包封率都增加,而載藥量有所減少,但幅度較小。對(duì)于ASP來(lái)說(shuō),載藥納米粒子呈均勻的球形,具有較窄的粒度分布,最大包封率達(dá)到40%左右,在體外釋放超過(guò)100h。隨著mPEG鏈長(zhǎng)和端基改性度的增加,負(fù)載ASP納米粒子的平均粒徑、粒度分布和包封率增加,但載藥量和藥物的釋放速率卻減小。HP-mPEG對(duì)ASP有優(yōu)良的負(fù)載及控釋性能。3.合成了基于超支化聚醚的親核NO供體HP-g-DACA/N2O2。HP-g-

9、DACA/N2O2的制備主要分兩步進(jìn)行,首先是含有仲胺基團(tuán)的N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(DACA)與HP的端羥基發(fā)生反應(yīng),得到前驅(qū)體HP-g-DACA；然后HP-g-DACA在一定的壓力下與NO反應(yīng)后轉(zhuǎn)化成可釋放NO的親核NO供體HP-g-DACA/N2O2。以乙基纖維素(EC)和殼聚糖(CS)為聚合物基質(zhì),將HP-g-DACA/N2O2摻雜在其中,制備了EC膜和EC/CS混合膜,考察了NO的釋放性能。所制備的HP-

10、g-DACA/N2O2在磷酸鹽緩沖溶液中,37℃下的半衰期超過(guò)了11min。釋放介質(zhì)的pH值和溫度是HP-g-DACA/N2O2解離出NO的主要驅(qū)動(dòng)力。NO的釋放總量與DACA在超支化分子中的含量成正比,NO的最大負(fù)載量為0.43μmol/mg。當(dāng)將HP-g-DACA/N2O2摻雜在聚合物基質(zhì)中時(shí),其解離NO的速率顯著降低。與單層膜相比,EC雙層膜的釋放速率顯著減慢,釋放時(shí)間延長(zhǎng)。而且,EC雙層膜的表面NO流率超過(guò)1 mol-10*cm

11、-2*min-1達(dá)到一周以上,可釋放NO達(dá)到15d。聚合物膜釋放NO的性能受聚合物材料的組成、膜的類型及膜中藥物的含量等因素的影響。4.采用環(huán)氧氯丙烷(ECH)和二乙烯三胺(DETA)為改性劑,將仲胺基團(tuán)共價(jià)的連接到超支化聚醚的分子鏈中得到能夠NO反應(yīng)的前驅(qū)體(HP-ECH-DETA)。與NO在80psi的壓力下反應(yīng)后合成出新型的N-diazeniumdiolate HP-ECH-DETA/N2O2。FT-IR, 13C NMR和UV-

12、vis光譜等方法用來(lái)測(cè)定了所得產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)。在UV-vis譜圖中,-N2O2基團(tuán)最大吸收波長(zhǎng)處的吸收強(qiáng)度隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸減弱,說(shuō)明HP-ECH-DETA/N2O2能夠在水溶液中自發(fā)的釋放出NO。此外,也考察了端基改性度、強(qiáng)堿的加入、釋放介質(zhì)的pH值和溫度等因素對(duì)NO負(fù)載及釋放性能的影響。HP-ECH-DETA/N2O2釋放NO的總量最大為0.75μmol/mg,DETA在超支化分子中的含量越大,NO的負(fù)載量越大。pH值的減小和溫度

13、的升高都會(huì)加速HP-ECH-DETA/N2O2的解離。摻雜HP-ECH-DETA/N2O2的EC膜能夠釋放出NO,NO的釋放速率隨著EC膜厚的增加而減慢,釋放時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)700h；而親核NO供體的在膜中的含量越大,NO的釋放速率越快。5.超支化聚合物由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)而成為一類新型的功能性聚合物材料。在本文中,研究了所合成的系列超支化聚醚(HP)被次氯酸鈉水溶液氧化降解的性能,及其分子結(jié)構(gòu)中分別含有氨酯鍵和酯鍵的端基改性產(chǎn)物HP

14、-HMDI-mPEG和HP-SA-mPEG的水解性能。DSC的結(jié)果定性的表明,HP能夠被NaClO水溶液氧化降解?？疾炝薍P的DB值,NaClO水溶液的濃度和降解時(shí)間對(duì)其氧化降解性能的影響。當(dāng)DB值為某一定值時(shí),氧化降解的速率最大。在相同的降解時(shí)間內(nèi),除了初始的突降外,HP的分子量隨著NaClO水溶液濃度的增大而呈線性降低。隨著降解時(shí)間的延長(zhǎng),HP的氧化降解呈現(xiàn)先快后慢再快的降解規(guī)律,與線性分子的降解區(qū)別較大。HP-HMDI-mPEG比