左乙拉西坦的質(zhì)量研究.pdf

1、左乙拉西坦為吡咯烷酮類抗癲癇新藥，可有效控制癲癇發(fā)作，具有治療指數(shù)高、安全性好、副作用輕微等特點(diǎn)，是目前報(bào)道的唯一具有預(yù)防作用的廣譜抗癲癇藥物。作為一種創(chuàng)新型高效抗癲癇藥物，本品具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，國際市場需求巨大。我國目前處于臨床試驗(yàn)階段，近年內(nèi)有望獲準(zhǔn)在國內(nèi)上市。 由于各國藥典均未收載該品種，因此沒有法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法。本研究按照國家新藥審評(píng)要求，通過現(xiàn)代藥物分離分析技術(shù)，對其進(jìn)行了包括結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制研究和穩(wěn)定

2、性考察在內(nèi)的全面的分析方法研究及質(zhì)量評(píng)價(jià)研究，并根據(jù)研究結(jié)果制訂了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 在化學(xué)結(jié)構(gòu)確證方面，通過高分辨率質(zhì)譜、紅外吸收光譜、紫外吸收光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜、差熱分析、熱重分析、粉末 X-射線衍射及比旋光度測定，綜合解析證明樣品的結(jié)構(gòu)與左乙拉西坦的分子結(jié)構(gòu)一致。 在質(zhì)量研究方面，本文結(jié)合左乙拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，對性狀、鑒別、檢查、含量測度等項(xiàng)目進(jìn)行研究。測定了外觀、溶解度、熔點(diǎn)

3、和比旋度等理化常數(shù)，采用紅外吸收光譜法、高效液相色譜法(HPLC)對本品進(jìn)行了鑒別，對溶液的澄清度與顏色、氯化物、干燥失重、熾灼殘?jiān)椭亟饘龠M(jìn)行了檢查。建立了測定左乙拉西坦含量及有關(guān)物質(zhì)的HPLC方法，建立了手性固定相HPLC法對R-對映體進(jìn)行了測定，建立了毛細(xì)管氣相色譜法對有機(jī)溶劑殘留量進(jìn)行了測定，并按照ICH要求進(jìn)行了完整的方法學(xué)研究和方法驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，所建立的分析方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好，測定結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，適

4、用于左乙拉西坦的質(zhì)量控制。 在穩(wěn)定性研究方面，通過影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，對影響左乙拉西坦穩(wěn)定性的溫度、濕度、光照等因素進(jìn)行了考察，為本品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的設(shè)計(jì)提供了科學(xué)依據(jù)，同時(shí)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果初步確定了藥品的有效期。 本研究工作建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能夠反映藥品的生產(chǎn)工藝水平和內(nèi)在質(zhì)量，為左乙拉西坦的生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供了有效的分析方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)。該課題作為國內(nèi)新藥注冊的質(zhì)量研究部分，是申請藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)所