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1、手性藥物的生物活性與其立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。目前新藥研究的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)是研制和生產(chǎn)光學(xué)純的藥物,因此在藥物研發(fā)中的手性藥物分析已成為分離化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。毛細(xì)管電泳技術(shù)以其高效、快速、分離模式多、試劑消耗量小等優(yōu)點(diǎn)受到眾多分析化學(xué)工作者的特別關(guān)注,現(xiàn)已成為手性藥物分離中有效分離分析手段之一。在毛細(xì)管電泳手性分析時(shí),通常是將手性選擇劑加入緩沖液中構(gòu)建手性分離環(huán)境。在分離過(guò)程中由于不同構(gòu)型的對(duì)映體與手性選擇劑的相互作用不同,導(dǎo)致不同對(duì)映體的
2、遷移速率不同,最終獲得分離。 本研究以環(huán)糊精及其衍生物和大環(huán)抗生素作為手性選擇劑,分離和測(cè)定了多種手性化合物,對(duì)手性分離的理論和方法作進(jìn)一步的研究和探討,取得以下創(chuàng)新性成果: 1.創(chuàng)建了聯(lián)烯酸類軸不對(duì)稱化合物的手性分離方法。 2.創(chuàng)建了高靈敏度的利伐斯狄明的手性分離方法。 3.創(chuàng)建了快速高靈敏度的酸性藥物和氨基酸快速手性分離方法。 4.創(chuàng)建了亞葉酸非對(duì)映異構(gòu)體的高效快速分離方法。 5.結(jié)合
3、大體積進(jìn)樣電堆積技術(shù),創(chuàng)建了痕量對(duì)映體分離方法。 6.創(chuàng)建了一些的新手性化合物分離方法。 本論文共分為七部分。 第一章:以手性選擇劑的種類為基礎(chǔ),綜述了毛細(xì)管電泳手性分離的方法、理論及其應(yīng)用進(jìn)展。 第二章:以環(huán)糊精及其衍生物為手性選擇劑,以膠束電動(dòng)色譜為分離模式成功的實(shí)現(xiàn)了聯(lián)烯酸類軸不對(duì)稱化合物的對(duì)映體分離。在本實(shí)驗(yàn)中通過(guò)對(duì)分離條件如:環(huán)糊精的種類和濃度,有機(jī)添加劑的濃度,膠束的濃度,緩沖溶液的pH和離子
4、強(qiáng)度的優(yōu)化,使得七種聯(lián)烯酸化合物均獲得基線分離,且在方法驗(yàn)證時(shí)得到令人滿意的結(jié)果。另外我們把此方法用于非對(duì)映異構(gòu)體的ee%值測(cè)定,測(cè)得結(jié)果為99.65%。 第三章:以高度磺化的β-CD為手性選擇劑,在弱酸性條件下實(shí)現(xiàn)了堿性化合物利伐斯狄明的對(duì)映體分離和高靈明度檢測(cè)。為了抑制解離后的堿性化合物在毛細(xì)管內(nèi)壁的吸附,我們利用中性聚合物線形聚丙烯酰胺(LPA)對(duì)毛細(xì)管內(nèi)壁進(jìn)行動(dòng)態(tài)涂層修飾,成功的抑制了電滲流,避免了利伐斯狄明在毛細(xì)管內(nèi)壁
5、的吸附,提高了分離效率。在最佳分離條件下,利伐斯狄明對(duì)映體獲得基線分離,檢測(cè)靈明度比以前報(bào)道方法提高了1.6倍,且準(zhǔn)確的對(duì)實(shí)際樣品進(jìn)行了ee%值測(cè)定,測(cè)定結(jié)果為99.14%。 第四章:建立了一種有效的高靈敏度的,以萬(wàn)古霉素為手性選擇劑的酸性對(duì)映體分離方法。在本實(shí)驗(yàn)中我們利用中性聚N,N-二甲基丙烯酰胺(PDMA)對(duì)毛細(xì)管內(nèi)壁進(jìn)行動(dòng)態(tài)修飾,有效地抑制了電滲流,減小了萬(wàn)古霉素在毛細(xì)管內(nèi)壁的吸附,提高了分離效率。并且該涂層具有很好的耐
6、用性,一次涂層后連續(xù)一百次分離未見(jiàn)明顯的功能損失。另外,利用部分填充技術(shù),成功的避免了緩沖溶液中強(qiáng)紫外吸收的萬(wàn)古霉素對(duì)分離檢測(cè)靈敏度的影響。在最佳條件下,七種FMOC衍生后的氨基酸和兩種非甾類消炎藥酮基布洛芬和非諾洛芬,均在4.2 min之內(nèi)獲得基線分離。 第五章:以萬(wàn)古霉素為手性選擇劑在PDMA涂層的毛細(xì)管中,成功的實(shí)現(xiàn)了亞葉酸非對(duì)映異構(gòu)體的手性分離。為了提高分離效率,我們對(duì)有機(jī)添加劑和手性選擇劑萬(wàn)古霉素的濃度,緩沖溶液的pH
7、值和離子強(qiáng)度,分離電壓和溫度對(duì)分離度和分離效率的影響進(jìn)行了詳細(xì)的考察。在最佳分離條件下,亞葉酸非對(duì)映異構(gòu)體在7.5 min內(nèi)得到了很好的分離,并且利用高一低進(jìn)樣技術(shù)準(zhǔn)確測(cè)定了雜質(zhì)含量為0.08%的左旋亞葉酸樣品。 第六章:在第四章的基礎(chǔ)上,利用大體積樣品堆積進(jìn)樣技術(shù),成功地實(shí)現(xiàn)了低濃度的酸性手性化合物的堆積和手性分離。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,以非諾洛芬為模型化合物,考察了樣品填充長(zhǎng)度、電動(dòng)進(jìn)樣時(shí)間和樣品濃度對(duì)檢測(cè)靈敏度、分離度等分離結(jié)果的
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