高分子負(fù)載手性催化劑在手性仲醇不對稱合成中的應(yīng)用.pdf

1、手性是自然界普遍存在的現(xiàn)象。近年來，不對稱催化的發(fā)展使光學(xué)活性有機(jī)化合物(如手性仲醇)的不對稱合成得到了革命性地發(fā)展。但是，手性配體的昂貴價(jià)格和金屬催化劑的重金屬污染一直是不對稱催化反應(yīng)難以大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的障礙。因此尋找低流失并可重復(fù)使用的手性金屬配合物催化劑，既具有理論研究意義同時(shí)又具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。使用負(fù)載手性催化劑可以很好的解決簡化產(chǎn)物分離和手性催化劑回收重復(fù)使用的問題，也就符合綠色手性合成化學(xué)的發(fā)展趨勢。 本論文將介紹兩

2、方面的工作： 1、高分子負(fù)載手性二膦-Ru(Ⅱ)催化劑的合成及其在前手性酮不對稱催化氫化中的應(yīng)用； 2、高分子負(fù)載手性脯氨醇類配體的合成及其在二乙基鋅不對稱加成反應(yīng)中的應(yīng)用。 本論文第一部分工作合成了兩種改性的手性二膦配體(NH2-BINAP 53和HO-BIPHEP 61)，然后將這兩種配體通過不同的連接方式負(fù)載到不同的高分子載體上，再與釕的化合物配合后得到負(fù)載的手性催化劑。手性配體NH2-BINAP 53通過

3、與噴涂在特氟隆薄膜表面的Nation-F進(jìn)行氨解反應(yīng)的方式，負(fù)載于Nafion高分子骨架上，再與不同類型的釕化合物配合后得到兩種不同電荷類型的負(fù)載手性釕催化劑55和56。在不對稱催化氫化β-酮酯類化合物的反應(yīng)中，該薄膜類負(fù)載手性催化劑表現(xiàn)出較好的催化活性和穩(wěn)定性；并且發(fā)現(xiàn)該催化劑的高分子骨架對不同結(jié)構(gòu)的底物的立體選擇性有不同的影響，而高分子載體的電荷效應(yīng)對不同電荷形式的手性釕催化劑的立體選擇性有不同的影響。 手性配體HO-BIP

4、HEP 61通過醚鍵和酯鍵的方式，負(fù)載于可溶性高分子聚乙二醇單甲醚-2000上，或通過芐醚鍵的方式負(fù)載于多聚芐醚枝狀分子上，共得到三種不同的可溶性高分子負(fù)載的手性配體63、65和76，再與釕的化合物配合后得到三種不同的負(fù)載手性催化劑78、79和80：并考察了三種負(fù)載手性催化劑在不對稱催化氫化β-酮酯類化合物反應(yīng)中的催化效果。 通過比較連接鍵的電子效應(yīng)和高分子骨架對反應(yīng)的影響，最終確定負(fù)載型手性催化劑MeO-PEG-O-BIPHE

5、P-RuBr2 78具有最好的催化效果，可以在常壓條件下高效地不對稱催化氫化多種β-酮酯類化合物，最高可以得到98％的收率和大于99％的ee值，并且催化劑可以重復(fù)使用三次仍然保持較高的對映選擇性。最重要的是該催化劑表現(xiàn)出比非負(fù)載的對應(yīng)催化劑更高的催化活性和相似的立體選擇性。 該負(fù)載手性催化劑被應(yīng)用于Fluoxetine不對稱合成中，以較高產(chǎn)率得到了ee為94％的(S)-Fluoxetine[(S)-93]，反應(yīng)條件溫和，催化劑可

6、重復(fù)使用，不僅節(jié)約了手性配體和金屬化合物的使用，同時(shí)降低了重金屬對最終藥物產(chǎn)品的污染，具有良好的經(jīng)濟(jì)應(yīng)用價(jià)值。負(fù)載型手性配體MeO-PEG-O-BIPHEP 63與釕金屬配合后再與相應(yīng)的手性二胺DPEN配合，得到了具有更高活性，更佳空氣穩(wěn)定性的負(fù)載手性催化劑MeO-PEG-O-BIPHEP-Ru-DPEN 99?？疾炝嗽撠?fù)載手性催化劑在不對稱催化氫化簡單芳香酮類化合物反應(yīng)中的催化效果，發(fā)現(xiàn)該催化劑具有很好的催化活性(催化劑用量只需0.1

7、％mol，就可以實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化)，很高的立體選擇性(最高可達(dá)96.5％ee)；并且該催化劑具有很好的穩(wěn)定性，可以在空氣中進(jìn)行后處理，催化劑可以方便地回收重復(fù)使用達(dá)到5次以上而催化活性沒有明顯降低。 本論文第二部分工作合成了一種手性的脯氨醇衍生物配體113，并將該配體方便高效地負(fù)載到兩種不同的高分子載體上(不可溶性的氨甲基化交聯(lián)聚苯乙烯樹脂和可溶性的聚乙二醇單甲醚高分子)，得到兩種高分子負(fù)載手性配體125和126。將該兩種負(fù)載手性配