藥物活性定量構(gòu)效關(guān)系及量子化學(xué)計(jì)算研究——p38 MAPK，PDK1及微管蛋白抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系和兒茶素生物活性的密度泛函研究.pdf

1、河南師范大學(xué)碩士學(xué)位論文藥物活性定量構(gòu)效關(guān)系及量子化學(xué)計(jì)算研究——p38MAPK，PDK1及微管蛋白抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系和兒茶素生物活性的密度泛函研究姓名：王珂芳申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：物理化學(xué)指導(dǎo)教師：呂慶章20090501A B S T R A C TQ u a n t i t a t i v e S t r u c t u r e - A c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ( Q S A R

2、 ) i s a m e t h o dp r e d i c t i n gm o l e c u l a r c h e m i s t r yc h a r a c t e r i s t i c sf r o m t h ep a r a m e t e r s o f p h y s i c a l - c h e m i c a l a n d m o l e c u l a r s t r u c t l J r e ．Q

3、 S A Rr e s e a r c h e sa n d t h em o l e c u l e s i m u l a t i o n ，w h i c h b a s e d o n q u a n t u m c h e m i c a lc o m p u t a t i o n ，w e r e c o m b i n e d t oo f f e r an e w r o u t et os e e k s e v e

4、 r a lp r e c u r s o r c o m p o u n d s w i t hb i o l o g i ca n d m e d i c a l a c t i v i t y ．I nt h i st h e s i s ，t h eQ S A R s t u d i e sf o r 4 4 p h e n o x y p y r i m i d i n y l i m i d a z o l e sa sp

5、3 8 k i n a s ei n h i b i t o r s ，i n d o l o n ei n h i b i t o r sa n d N - p h e n y l - N ’·( 2 - e h l o r o e t h y l ) B r e a s ( C E U ) t a r g e t i n g t h e c o l c h i c i n e - b i n d i n gs i t ea

6、 sa n t i c a n c e ra g e n t sw e r e c a r r i e do u t ．A c c o r d i n g t ot h e s e m o d e l s ，w ed i s c u s s e dt h e e f f e c t so f t h e s e p a r a m e t e r s o n i n h i b i t o r a c t i v i t y ．p 3

7、8 M A P K a p p e a r st o p l a y am a j o rr o l ei n a p o p t o s i s ，d i f f e r e n t i a t i o n ，s u r v i v a l ，p r o l i f e r a t i o n ，i n f l a m m a t i o n ，a n d o t h e rs t r e s sr e s p o n s e s ．

8、A s e t o fp h e n o x y p y r i m i d i n y l i m i d a z o l e s w h i c h w e r e s e l e c t e d 雒p o t e n t a n d s e l e c t i v e p 3 8 p r o t e i n k i n a s e i n h i b i t o r s w e r e r e p o r t e d p o s

9、s e s s i n g i m p r o v e d a c t i v i t y a n ds e l e c t i v i t yO V e r p y r i d i n y li m i z o l ei n h i b i t o r s ．T h eq u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e —a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p (

10、Q S A R ) s t u d i e sa n d q u a n t u mc a l c u l a t i o n s o n t i t l ec o m p o u n d s w i l lb e u s e f u lf o rd e s i g n i n g t h e n e w i n h i b i t o r s ．P D K I p l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei

11、 ne o n t r o l i n gp r o c e s s e ss u c ha st l l l i l o rc e l lg r o w t h ，p r o t e c t i o nf r o ma p o p t o s i s ，a n dt u n l o ra n g i o g e n e s i s ．P 1 3 K ／A k ts i g n a l i n gp a t h w a y m e d

12、i a t e d b y P D K lh a sb e e n p r o v e dt ob er e l a t e dt oa l o to fc a n c e l s ．H e n c e ，t h eQ S A R s t u d i e sf o r7 0i n h i b i t o r so fP D K lw e r e c a r r i e do u t a n dw i l lp e r f o r m t

13、 h e o r yi n s t r u c t i o nf o r d e s i g n i n gh i g h e rb i o l o g i c a la c t i v i t y n e w m e d i c i n e s ．T u b u l i ni sam a j o r t a r g e tf o r m a n y a n t i c a n c e rd r u g s ，c l i n i c a

14、 l l yu s e d o ri n d e v e l o p m e n t ，b e c a u $ e i ti sak e y e l e m e n ti nt h ec e l l u l a rd i v i s i o np r o c e s s ．D r u g sa c t i n gi nt h et u b u l i n b i n d i n gs i t e sa r e v e r y i m p

15、 o r t a n ti nt h e m a n a g e m e n t o f s e v e r a lG a l I C i a ' S ．S c i e n t i s t s h a v e b e e n f o c u s i n gt h e i re f f o r t sf o r s e v e r a ld e c a d e s o n t h ed e v e l o p m e n t o

16、f d r u g s a c t i n go n t h ec o l c h i c i n e b i n d i n g s i t e ．T h eQ S A R r e s e a r c h e so f 6 5 N —p h e n y l - N ’- ( 2 一c h l o r o e t h y l ) u r e a s ( C E U ) b a s e d o nt h ep a r a m e t e

17、r so f p h y s i c a lc h e m i s t r ya n d e l e c t r o n i cs t r u c t u r e ，w i l li n s p i r et h ed e s i g no f n e w C E U d e r i v a t i v e sw i t he n h a n c e d i n h i b i t i o no f t u m o r c e l lg

18、 r o w t h a n d t a r g e t i n gs p e c i f i c i t y o fp i l —t u b u l i na n d t h ec y t o s k e l e t o n ．D e n s i t y F u n c t i o n a lT h e o r y ( D F T ：D e n s i t yF u n c t i o nT h e o r y ) a r e d e

19、 v e l o p e d i nr e c e n ty e a r s ，h i g hp r e c i s i o na n d c o m p u t i n g s p e e do f t h eq u i c k m e t h o d ，w i d e l yu s e d i nq u a n t u m c h e m i s t r y c a l c u l a t i o n sm a c r o m o