屈螺酮中間體的合成新方法及其機理研究.pdf

1、甾體藥物有很強的藥理作用，主要用于治療風濕病、心血管疾病、腫瘤、細菌性腦炎、皮膚病、內(nèi)分泌失調(diào)、老年性疾病等.屈螺酮(DRSP)為醛固酮拮抗劑，具有抗礦物皮質(zhì)酮活性的作用.它與乙炔雌二醇結(jié)合使用構(gòu)成新型高效單相口服避孕藥Yasmin. 本文通過反合成分析，設(shè)計新合成路線，探索出一條新工藝，以醋酸去氫表雄酮為起始原料，經(jīng)10步反應(yīng)不對稱合成DRSP關(guān)鍵中間體3β-乙酰氧基-7α-氯-5β，6β-環(huán)氧-17，17-亞乙二氧基-15β

2、，16β-亞甲基雄甾(10)，總收率21.2％.該工藝起始原料易得，各步反應(yīng)條件溫和，合成反應(yīng)成本低，收率高，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，有很好的應(yīng)用前景. 其中，以C17保護、C16溴代、C15，C16間脫溴化氫、C17脫保護4步反應(yīng)取代文獻6步反應(yīng)對醋酸去氫表雄酮(11)完成C15，C16間脫氫，縮短了合成路線，降低了成本；提高了收率達到61.4％，比文獻報道值(55.1％)高.在C15,C16間脫氫過程中，首次較系統(tǒng)討論了C16溴

3、代反應(yīng)中溴化試劑、脫溴試劑對該步收率的影響，溴化試劑C5H5N·HBr·Br2優(yōu)于Br2、脫溴試劑NaI與KI相近、KI優(yōu)于Zn粉，當溴化試劑、脫溴試劑取C5H5N·HBr·Br2、KI時，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)物配比n(C17保護產(chǎn)物)：n(C5H5N·HBr·Br2)：n(KI)為1.0：2.1：1.1時，收率達76.5％，脫溴試劑用KI替代文獻中昂貴的NaI，降低了合成成本；脫溴化氫消除反應(yīng)中，脫溴化氫的反應(yīng)速率與叔丁醇鉀的濃度及

4、與底物13的濃度近似成正比關(guān)系，用實驗證明了該消去反應(yīng)為E2雙分子消去機理. 初次用量子化學半經(jīng)驗INDO方法計算出了C15，C16間環(huán)丙化產(chǎn)物5及副產(chǎn)物、C7還原產(chǎn)物8及副產(chǎn)物、C5，C6間環(huán)氧化產(chǎn)物9及副產(chǎn)物、C7氯化產(chǎn)物10及副產(chǎn)物的分子能量，探討了環(huán)丙化、C7氧化、C7還原、C5，C6間環(huán)氧化反應(yīng)機理并對產(chǎn)物的立體控制因素進行了研究.結(jié)果表明：環(huán)丙化產(chǎn)物5是反應(yīng)中的速率控制產(chǎn)物，低溫有利于15β，16β-環(huán)丙化產(chǎn)物5，不

5、利于15α，16α-環(huán)丙化產(chǎn)物20及17-環(huán)氧化物21的生成.采用DMSO與THF的混合非質(zhì)子溶劑比單獨采用DMSO作溶劑更有利于降低反應(yīng)溫度，提高目標產(chǎn)物5的收率.14α-H有利于5的生成而不利于20的生成；遠端的18-角甲基對5生成影響不明顯，但其不利于形成21.C7還原產(chǎn)物中，增加負氫離子的體積、提高反應(yīng)溫度及C19角甲基的存在均有利于“7β-OH”的生成.C7還原產(chǎn)物8、環(huán)氧化產(chǎn)物9及C7氯化產(chǎn)物10均為熱力學控制產(chǎn)物.

6、 首次對C15，C16間環(huán)丙化、C7氧化、C7還原反應(yīng)的動力學進行了初步研究，結(jié)果顯示：環(huán)丙化、C7還原反應(yīng)均為二級反應(yīng)，計算了環(huán)丙化、C7還原反應(yīng)的活化能及相應(yīng)的反應(yīng)速率常數(shù)值.C7氧化反應(yīng)中，同一氧化劑，氧化產(chǎn)物7的生成速率隨著反應(yīng)的進行逐漸減緩；在反應(yīng)前期，氧化速率順序為：鉻酐-吡啶(1：1)＞鉻酐-吡啶(1：2)＞重鉻酸吡啶鹽；在反應(yīng)后期，氧化速率順序為：鉻酐-吡啶(1：2)＞鉻酐-吡啶(1：1)＞重鉻酸吡啶鹽. 實驗表

7、明：采用葉立德一步法環(huán)丙化優(yōu)于文獻中重氮甲烷兩步法環(huán)丙化，當反應(yīng)溫度為12℃、加料方式為中間體15加入葉立德中、反應(yīng)物配比n((CH3)3S+OI-)：n(NaH)：n(15)=1.1：1.05：1、溶劑為DMSO-THF(體積比4：1)，收率達80.5％.以容易得到的重鉻酸吡啶鹽及鉻酐-吡啶復合物作為氧化劑氧化化合物6的烯丙位C7，氧化劑優(yōu)劣順序為鉻酐-吡啶(1：2)、鉻酐-吡啶(1：1)、重鉻酸吡啶鹽.當采用鉻酐-吡啶復合物(1：2

8、)作氧化劑時，在常溫下進行氧化，避免了文獻報道中采用CrO3·DMP需低溫(-10℃～-20℃)進行氧化而帶來的操作不便；同時也改進了產(chǎn)物的分離方法，氧化產(chǎn)物只需經(jīng)硅藻土簡單過濾，然后重結(jié)晶得合格產(chǎn)物，取代文獻中繁瑣的層析過柱法.C7還原反應(yīng)中，分別以Li[Al(OC(CH3)3)3H]和NaBH4作為還原劑，結(jié)果表明前者選擇性好.當反應(yīng)溫度20℃、反應(yīng)物配比n(7)：n(Li[Al(OC(CH3)3)3H])為1：1.7時、溶劑為四氫