頭孢洛林酯中間體的合成方法研究.pdf

1、金黃色葡萄球菌是一種常見的革蘭氏陽(yáng)性球菌，可引起化膿性感染、肺炎、偽膜性腸炎等局部感染，甚至膿毒血癥、敗血癥等全身性感染。上世紀(jì)四十年代青霉素誕生，有效的控制了金黃色葡萄球菌所引發(fā)的感染。一些金黃色葡萄球菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，對(duì)青霉素耐藥，甲氧西林可有效治療此類金黃色葡萄球菌的感染。1961年耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)在英國(guó)首次發(fā)現(xiàn)，此類菌株致病性強(qiáng)，耐藥性嚴(yán)重，所引發(fā)的感染逐步蔓延流行，發(fā)病率迅速增加，成為臨床嚴(yán)重的致病菌

2、。根據(jù)世界疾病預(yù)防控制中心的調(diào)查，每年因MRSA嚴(yán)重感染死亡的患者有9000人左右，病人全身感染病死率高達(dá)50％；臨床上金黃色葡萄球菌的感染中MRSA占20-50%，某些醫(yī)院甚至高達(dá)80%以上，其中醫(yī)院獲得型感染和社區(qū)獲得型感染越來越普遍，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。
　　MRSA的治療是十分棘手的難題，菌株對(duì)除萬古霉素外的現(xiàn)有抗菌藥物，如氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等抗生素均有不同程度的耐藥。第四代頭孢菌

3、素例如頭孢唑蘭、頭孢噻利等對(duì)MRSA雖有一定的抗菌活性，但不能滿足治療需要。萬古霉素強(qiáng)烈的毒副作用使部分病人無法耐受，并且臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(VRSA)。此外，我國(guó)抗生素存在大量不規(guī)范使用，導(dǎo)致MRSA感染流行強(qiáng)度較高，防治形勢(shì)非常嚴(yán)峻。因此，發(fā)展新一代抗MRSA藥物迫在眉睫。
　　MRSA對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制為細(xì)菌基因突變產(chǎn)生的高分子量、低親和力的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)2a與β-內(nèi)酰胺類抗生素

4、的結(jié)合能力極低，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類藥物不能阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而引發(fā)耐藥。
　　頭孢洛林酯(Ceftarolinefosamil)是由日本武田公司開發(fā)，美國(guó)森林制藥公司獲得市場(chǎng)授權(quán)的新一代頭孢菌素類抗生素，從第四代頭孢菌素頭孢唑蘭發(fā)展而來，是頭孢洛林的N-膦?；八?，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白(PBP)2a具有很高的親和力，具有廣譜抗菌活性，對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、異質(zhì)性耐藥金黃色葡

5、萄球菌(hetero-MRSA)、多重耐藥性的金黃色葡萄球菌(Multi-resistantStaphylococcusaureus)、耐藥肺炎鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌如流感嗜血菌和卡他莫拉菌等均有良好的抗菌活性。已于2010年10月29日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎、急性細(xì)菌性皮膚組織感染，此兩類疾病屬于嚴(yán)重威脅人類生命健康的感染，病死率高，因此頭孢洛林酯具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
　　本課題研究了頭

6、孢洛林酯兩個(gè)側(cè)鏈(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞胺基乙酸、2-巰基-4-(4-吡啶基)噻唑和中間體7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巰基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽的合成方法，對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，為頭孢洛林酯的研究與開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
　　目的：合成頭孢洛林酯7位側(cè)鏈(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞胺基乙酸，3位側(cè)鏈2-巰基-4-(

7、4-吡啶基)噻唑和中間體7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巰基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽，對(duì)合成工藝進(jìn)行優(yōu)化。
　　方法：以氰乙酰胺為原料，經(jīng)過亞硝酸鈉、冰醋酸亞硝化，硫酸二乙酯乙基化制得2-氰基-2-乙氧亞胺基乙酰胺，然后經(jīng)三氯氧磷脫水，氰基在氯化銨、濃氨水作用下氨解成脒基，經(jīng)液溴、硫氰酸鉀作用閉環(huán)，氫氧化鈉水解制得(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亞胺基乙酸(7

8、)。以4-乙酰吡啶為原料，經(jīng)過液溴溴代制得4-溴乙酰吡啶氫溴酸鹽，二硫化碳與氨氣反應(yīng)制得二硫代氨基甲酸銨，兩化合物反應(yīng)閉環(huán)生成2-巰基-4-(4-吡啶基)噻唑氫溴酸鹽，脫氫溴酸鹽制得2-巰基-4-(4-吡啶基)噻唑(12)。以頭孢母核3-羥基頭孢為原料，經(jīng)過甲磺酰氯甲磺?；?，與3位側(cè)鏈2-巰基-4-(4-吡啶基)噻唑的鈉鹽縮合，之后碘甲烷對(duì)吡啶環(huán)甲基化，五氯化磷、吡啶脫氨基保護(hù)基苯乙?；瑵恹}酸脫羧基保護(hù)基二苯甲基得到頭孢洛林酯中間體

9、7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巰基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽(1)。
　　結(jié)果：經(jīng)過路線篩選和工藝優(yōu)化，合成了頭孢洛林酯7位側(cè)鏈(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亞胺基乙酸，收率為30.8%；合成了3位側(cè)鏈2-巰基-4-(4-吡啶基)噻唑，以原料4-乙酰吡啶計(jì)，收率為：27.2%；合成了7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1,3-噻唑-2-基]巰基