新型類維生素A的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與合成方法研究.pdf

1、Retinoids對于胚胎形成、生長、分化、視覺和生殖等生物功能都是必不可少的。目前Retinoids已廣泛應(yīng)用于皮膚病和癌癥臨床治療。本論文主要進(jìn)行新型retinoids結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和合成方法研究，取得了以下4個(gè)研究結(jié)果： 1.采用一個(gè)新型Pd-Zn雙金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，開發(fā)了一個(gè)阿達(dá)帕林(1)的高效的4步合成工藝，總產(chǎn)率達(dá)68％。這條工藝具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：(1)AcOH/H2SO4的使用克服了98％H2SO4的缺陷，以

2、幾乎定量的產(chǎn)率合成了3；(2)(CH3)2SO4/K2CO3方法將甲基化反應(yīng)的產(chǎn)率提高到95％；(3)Pd-Zn雙金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)的使用避免了化學(xué)計(jì)量量的有機(jī)鋅試劑的制備，并且產(chǎn)率較高；(4)4的純化工藝由原來的色譜純化改進(jìn)為用甲苯重結(jié)晶。 2.運(yùn)用RA分子設(shè)計(jì)理論，通過計(jì)算機(jī)分子模擬設(shè)計(jì)了一個(gè)具有潛在RXRs選擇性和活性的乙炔型RA分子6。為了簡化乙炔型RA的合成路線，本文拓展了一個(gè)碘代芳香羧酸與苯乙炔直接偶聯(lián)的無銅sonog

3、ashira反應(yīng)。利用該反應(yīng)，本文經(jīng)過3步反應(yīng)以52％總產(chǎn)率合成了化合物6。利用1HNMR、13CNMR、DEPT、IR、MS對6的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。這種方法也適用于其它乙炔型RA分子的合成，具有操作簡單、產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)。 3.根據(jù)生物活性羧酸甲二酯前藥的特殊生理活性，設(shè)計(jì)合成了四種結(jié)構(gòu)對稱的RA甲二酯前藥14～17。由于合成的甲二酯分子14～17在細(xì)胞內(nèi)由酯酶催化水解能生成兩分子RA和一分子甲醛，而水解釋放的甲醛也是一個(gè)很重要的抗

4、增生因子，因此我們預(yù)計(jì)這類RA甲二酯將比RA具有更好的療效和更少的副作用。此外本文還拓展了一種甲二酯合成的新方法。該方法應(yīng)用于RA甲二酯的合成，產(chǎn)率較高，操作簡單，而且產(chǎn)物構(gòu)型均保持不變，結(jié)果令人滿意。其它具有類似共軛多烯鏈結(jié)構(gòu)的羧酸的酯化也可以采用該法。 4.改進(jìn)了DCC縮合法，即改用DMAP·PTSA替代DMAP作為DCC縮合法的催化劑，并應(yīng)用該方法合成了化合物19a～19g。該方法有效地抑制了生成N-異維A酰基脲的副反應(yīng)。