維生素B6化合物的設(shè)計(jì)、合成與鑒定.pdf

1、許多藥物在臨床應(yīng)用中療效令人滿意,但同時(shí)其自身的不良反應(yīng)也不容忽視。如非甾體類(lèi)抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs),是具有強(qiáng)效的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用,臨床應(yīng)用十分廣泛,僅次于抗感染藥物的第二大類(lèi)藥[1]。盡管其療效很好,但是胃腸道嚴(yán)重的不良反應(yīng),乃至出血的可能,增大了其應(yīng)用中潛在的危險(xiǎn)性,進(jìn)而限制了該藥的應(yīng)用范圍。因此,消除或降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生,已經(jīng)成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)

2、外開(kāi)發(fā)新型非甾體類(lèi)抗炎藥的一個(gè)基本出發(fā)點(diǎn),這促使人們把目光集中到了對(duì)該類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)改造上,合成其前體藥物就是一個(gè)常用的方法[2]和研究的熱點(diǎn)。
　　 所謂的前體藥物,它的定義是如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物,在體外沒(méi)有或很少有活性,但在生物體或人體內(nèi)通過(guò)酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí),則稱(chēng)原來(lái)的藥物為母體藥物(parentdrug),修飾后得到的化合物為前體藥物,簡(jiǎn)稱(chēng)前藥(prodrug)[3]。
　　

3、前藥設(shè)計(jì)主要是基于如下考慮:增加藥物代謝的穩(wěn)定性,消除或降低藥物的副作用、毒性以及不適氣味,改變?nèi)芙舛纫愿玫剡m應(yīng)劑型的需要,提高藥物的生物利用度,強(qiáng)化藥物作用的靶向性和藥物作用的選擇性,以便更充分地發(fā)揮母體藥物的固有療效,達(dá)到治病救人的目的等。
　　 前藥設(shè)計(jì)對(duì)新藥的研究、生產(chǎn)和應(yīng)用都具有十分重要的意義,并且一直是藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。由于其具備投資少、周期短、風(fēng)險(xiǎn)小和成功率高的特點(diǎn),因此,是新藥開(kāi)發(fā)中常用的方法之一,也特別適合

4、我國(guó)的國(guó)情。
　　 前藥制備通常使用的方法是將某些具有生物活性功能的藥物和具有酸堿結(jié)構(gòu)(包括lewis酸堿)的藥物,在一定條件下經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)成鹽、成酯或成酰胺等,特別是利用維生素B6和其他藥物合成新的化合物的方法來(lái)開(kāi)發(fā)新藥,近年來(lái)深受人們的重視。
　　 有文獻(xiàn)報(bào)道[4,5],利用維生素B6的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),改造和合成新的化合物,已被證實(shí)是一個(gè)有效的發(fā)展具有生物活性和功能分子的方法,并已開(kāi)發(fā)出諸如解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕藥[6]

5、,抗癌藥[4],治療心血管及相關(guān)疾病藥[7],防治高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化藥[8]等多種維生素B6化合物藥品。
　　 由于利用維生素B6對(duì)其它藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成新的化合物時(shí),大多數(shù)情況下,可以根據(jù)需要,有針對(duì)性把新化合物設(shè)計(jì)成對(duì)非作用目標(biāo)部位穩(wěn)定、在某些特定靶組織或細(xì)胞中定位釋放出母體藥物、改變給藥方式或途徑的前藥,以達(dá)到增加藥物代謝穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間、提高藥物作用的選擇性及療效等目的。這樣,藥物相關(guān)的不良反應(yīng),如有些藥物對(duì)胃

6、腸道的刺激和組織損害作用等,也會(huì)因此明顯減少或消失,進(jìn)而增加了母體藥物治療疾病的適宜人群。
　　 本課題研究就是要利用維生素B6所具有的特殊結(jié)構(gòu),即吡啶環(huán)上的堿性氮原子與某些藥物含有的酸性基團(tuán)進(jìn)行成鹽反應(yīng),合成新的維生素B6鹽類(lèi)化合物,制備成前藥,設(shè)想通過(guò)酶的作用或化學(xué)環(huán)境差異使其在特定靶點(diǎn)部位分解,釋放出母體藥物,以更好地發(fā)揮這些母體藥物的優(yōu)勢(shì),并把用維生素B6與其他藥物合成新的化合物設(shè)計(jì)前藥的工作向前推進(jìn)一步,為新藥的設(shè)計(jì)與

7、開(kāi)發(fā)做一些有益的嘗試。
　　 目的:設(shè)計(jì)、合成維生素B6鹽類(lèi)化合物,探索并優(yōu)化用維生素B6與其它藥物進(jìn)行成鹽反應(yīng),制備前體藥物所需的藥物合成方法。
　　 方法:根據(jù)維生素B6的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),利用其吡啶環(huán)上的氮原子分別與阿魏酸、阿司匹林、對(duì)氯苯氧異丁酸、吲哚美辛、煙酸、?；撬岷桶腚装彼峤Y(jié)構(gòu)中的酸性基團(tuán)在一定的條件下,發(fā)生化學(xué)反應(yīng),合成新的維生素B6鹽類(lèi)化合物,即在不改變這些藥物基本結(jié)構(gòu)的情況下,用維生素B6對(duì)這些藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修

8、飾。
　　 研究中共設(shè)計(jì)了7個(gè)目標(biāo)化合物,通過(guò)查閱文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)的方法確定其各自的合成路線,以及發(fā)生反應(yīng)的最佳條件如溶劑選擇、溫度高低、時(shí)程長(zhǎng)短等。
　　 根據(jù)確定的合成路線及優(yōu)化的反應(yīng)條件對(duì)所設(shè)計(jì)的7個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行合成。
　　 結(jié)果:實(shí)驗(yàn)合成了7個(gè)目標(biāo)化合物,這些所合成的化合物在提純后經(jīng)過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定、元素分析、質(zhì)譜鑒定等方式確定了各自都是一種新物質(zhì),并進(jìn)一步確定了新物質(zhì)的結(jié)構(gòu),為下一步開(kāi)展藥理實(shí)驗(yàn)提供了物質(zhì)基礎(chǔ),也

9、驗(yàn)證了所設(shè)計(jì)的合成路線是合理的。
　　 結(jié)論:依據(jù)前藥原理,利用維生素B6吡啶環(huán)上的氮原子與某些藥物含有的酸性基團(tuán)進(jìn)行成鹽反應(yīng)合成新的維生素B6鹽類(lèi)化合物,在方法上是可行的。
　　 本課題所采用的藥物合成方法,原料來(lái)源充足,操作過(guò)程簡(jiǎn)便,產(chǎn)物后續(xù)處理容易。
　　 建立了一套新的維生素B6與其它藥物成鹽反應(yīng)安全、經(jīng)濟(jì)、可靠的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),為以后這方面的研究和工業(yè)化應(yīng)用提供了借鑒。
　　 同時(shí),充分地說(shuō)明了維生素