pH響應(yīng)殼交聯(lián)膠束的交聯(lián)層微結(jié)構(gòu)的調(diào)控對阿霉素控釋行為影響的研究.pdf

1、癌癥作為世界頭號難以治愈的非傳染性疾病之一而備受關(guān)注，在主要以化療為癌癥治療手段的研究中，聚合物膠束，尤其pH響應(yīng)的聚合物膠束，由于具有獨特的核-殼結(jié)構(gòu)、易調(diào)節(jié)的納米尺度和維度以及pH刺激響應(yīng)性，有效地實現(xiàn)藥物的物理負載、在癌癥組織上的富集和pH調(diào)控的釋放，而成為小分子憎水抗癌藥物載體的研究熱點。但這類pH響應(yīng)性的聚合物膠束載體作為藥物載體，在體內(nèi)傳送過程中，不可避免受到體液稀釋的作用，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的解離，藥物的提前、無效的釋放，從而引起藥

2、效的降低和藥物的毒副作用等問題。
　　為了解決這個由于稀釋作用引起的結(jié)構(gòu)解離的問題，已有大量的研究通過化學(xué)固定的策略對pH響應(yīng)聚合物膠束微結(jié)構(gòu)進行固定。這類研究主要借助獨特的化學(xué)反應(yīng)和巧妙的分子設(shè)計，成功的實現(xiàn)了各種pH響應(yīng)聚合物交聯(lián)膠束的制備，但對其作為抗癌藥物載體實現(xiàn)抗癌藥物的控釋研究較少，尤其這種pH響應(yīng)性殼交聯(lián)膠束微結(jié)構(gòu)的調(diào)控，如交聯(lián)殼層的化學(xué)組分以及交聯(lián)度大小的調(diào)控，對藥物的負載和控釋影響規(guī)律還有待深入研究。
　　

3、為了探索這類殼交聯(lián)膠束的微結(jié)構(gòu)對藥物的負載和控釋影響規(guī)律，本論文借助原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）方法制備出 pH響應(yīng)性三嵌段聚合物，聚乙二醇-嵌段-聚甲基丙烯酸-N, N-二甲氨基乙酯-嵌段-聚甲基丙烯酸-N,N-二乙胺基乙酯(PEG113-b-PDMA50-b-PDEA40)，然后進一步利用季氨化的手段將中間PDMA嵌段部分轉(zhuǎn)化為溴丙炔季氨化的PQDMA，從而成功得到可點擊化學(xué)反應(yīng)、pH響應(yīng)的PEG113-b-P(DMA20-co-

4、QDMA30)-b-PDEA40三嵌段共聚物。借助小分子修飾手段，成功制備出兩種兩端含有疊氮基團、中間分別是共價鍵相連或可還原斷裂的硫-硫鍵的小分子交聯(lián)劑，即憎水性的1,6-二疊氮己烷和親水性的2-疊氮乙基二硫化物。所得小分子交聯(lián)劑和聚合物的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成得到凝膠滲透色譜(GPC)和核磁(NMR)的詳細表征和證實。
　　利用 PEG113-b-P(DMA20-co-QDMA30)-b-PDEA40三嵌段共聚物的pH誘導(dǎo)自組裝行為，

5、通過調(diào)節(jié)溶液的 pH實現(xiàn)聚合物膠束的制備，以及借助點擊化學(xué)反應(yīng)，成功得到交聯(lián)殼層化學(xué)組成不同、交聯(lián)密度不同、內(nèi)核pH響應(yīng)性的殼交聯(lián)膠束組裝體。利用阿霉素(DOX)作為模型抗癌藥物，采用物理包覆的手段，實現(xiàn)這類結(jié)構(gòu)固定的聚合物膠束聚集體對 DOX的負載，進一步借助常用的藥物透析累積釋放法，和 DOX在溶劑中的紫外可見光譜(UV-vis)的特征吸收峰和對應(yīng)的標準曲線法，詳細研究了殼交聯(lián)膠束微結(jié)構(gòu)的調(diào)控對藥物DOX在模擬正常細胞和癌癥細胞間p

6、H差異性條件下如pH7.4和5.5，負載和釋放的影響規(guī)律。
　　動態(tài)光散射(DLS)和UV-vis表征結(jié)果顯示：交聯(lián)殼層的存在明顯阻滯了藥物的釋放，pH響應(yīng)的 PDEA內(nèi)核實現(xiàn)了在 pH7.4時藥物 DOX的緩慢釋放和在微酸下pH5時的快速釋放，以及聚合物膠束的交聯(lián)和藥物負載先后順序?qū)λ幬锏呢撦d和釋放幾乎沒有影響。但對從不可斷裂的、憎水性的1,6-二疊氮己烷交聯(lián)劑制備的殼交聯(lián)膠束藥物載體(SCL micelles1)對DOX的釋放

7、量具有相反的交聯(lián)度依賴性，即交聯(lián)度大小和藥物釋放量成反比，而從親水性、可斷裂的2-疊氮乙基二硫化物交聯(lián)劑制備的殼交聯(lián)聚合物膠束載體(SCL micelles2)對DOX的釋放與交聯(lián)度不具備交聯(lián)度依賴性，而且這種交聯(lián)層可被還原劑二硫蘇糖醇(DTT)斷裂，從而表現(xiàn)出沒有交聯(lián)層存在的聚合物膠束釋放行為。這類研究揭示了殼交聯(lián)膠束交聯(lián)殼層的微結(jié)構(gòu)的調(diào)控對憎水抗癌藥物的負載和釋放的影響規(guī)律，實現(xiàn)了藥物在傳輸時穩(wěn)定性的需求，以及在癌癥組織的富集和在癌