藥品雜質(zhì)控制與評價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究.pdf

1、本工程博士論文選題來源為國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)(2009ZX09313)，以藥品中的雜質(zhì)為研究對象，系統(tǒng)的闡述了國內(nèi)外藥品雜質(zhì)研究的現(xiàn)狀及最新動(dòng)態(tài)。課題圍繞藥品雜質(zhì)控制與評價(jià)，通過雜質(zhì)對照品制備、雜質(zhì)毒理學(xué)評價(jià)、雜質(zhì)譜研究等技術(shù)體系的建立，開發(fā)多項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)，解決雜質(zhì)對照品制備難度大，雜質(zhì)限度制定缺乏依據(jù)以及雜質(zhì)控制方法落后等技術(shù)難題，為國內(nèi)藥品研發(fā)、質(zhì)控、監(jiān)管提供技術(shù)支撐。研究對象主要以高風(fēng)險(xiǎn)、臨床用量大的藥品為主。
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2、.雜質(zhì)對照品關(guān)鍵技術(shù)研究
　　針對當(dāng)前我國藥品檢驗(yàn)、研發(fā)工作中雜質(zhì)對照品價(jià)格高、制備難、供應(yīng)嚴(yán)重不足的問題，通過過度破壞強(qiáng)化雜質(zhì)來源條件的方法，開發(fā)一種能夠快速制備高純度化學(xué)藥品雜質(zhì)對照品的關(guān)鍵技術(shù)。
　　研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥品中某雜質(zhì)在特定降解條件下逐步發(fā)生降解，而其它雜質(zhì)不或幾乎不發(fā)生降解時(shí)，通過強(qiáng)化降解條件并控制反應(yīng)條件（防止副反應(yīng)或二次降解的發(fā)生），可以使活性成分(API)逐步轉(zhuǎn)化成目標(biāo)雜質(zhì)，從而達(dá)到制備的目的。根據(jù)制備原

3、理我們將該技術(shù)命名為“基于強(qiáng)化雜質(zhì)來源條件的雜質(zhì)制備技術(shù)”，該制備技術(shù)不同于傳統(tǒng)的雜質(zhì)制備思路，采用一步化學(xué)反應(yīng)原理，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)率高，易于制備，可極大的降低雜質(zhì)對照品的成本，并且很容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
　　采用“基于強(qiáng)化雜質(zhì)來源條件的雜質(zhì)制備技術(shù)”對左氧氟沙星、氧氟沙星、克拉霉素三個(gè)品種的未知雜質(zhì)進(jìn)行研究、驗(yàn)證，通過對溶劑、溫度、酸堿度、反應(yīng)時(shí)間、結(jié)晶方式等反應(yīng)條件的篩選、優(yōu)化，首次建立了5個(gè)反應(yīng)速度快、成本低、產(chǎn)品純度高的雜質(zhì)制

4、備方法。從而驗(yàn)證了該雜質(zhì)制備技術(shù)的可行性，證明了該技術(shù)適用于不同品種相同降解規(guī)律的化學(xué)藥品雜質(zhì)的制備，其應(yīng)用前景廣闊。
　　另外，課題組還首次鑒定了3個(gè)未知雜質(zhì)，建立了左氧氟沙星雜質(zhì)的標(biāo)定、不確定度評定方法，建立了完善的雜質(zhì)對照品制備技術(shù)體系。本研究為化學(xué)藥品雜質(zhì)制備提供了新思路，對其他化學(xué)藥品的雜質(zhì)制備研究具有較強(qiáng)的借鑒意義。
　　2.藥品雜質(zhì)毒理學(xué)評價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究
　　雜質(zhì)的毒理學(xué)評價(jià)是確定其質(zhì)量控制水平的重要依據(jù)

5、，但我國目前缺少相應(yīng)的法規(guī)和技術(shù)要求，嚴(yán)重影響了我國藥品標(biāo)準(zhǔn)中對雜質(zhì)的控制水平?；蚨拘噪s質(zhì)是影響藥物安全性的重要因素，近年來，先進(jìn)國家和組織對藥物基因毒性雜質(zhì)的控制愈發(fā)重視，相繼出臺了多個(gè)研究指南，為藥物基因毒性雜質(zhì)評價(jià)提供了參考。本課題建立了藥物雜質(zhì)毒理學(xué)評價(jià)的研究程序，特別是按照國際上最新的要求和進(jìn)展，開展了藥物雜質(zhì)的基因毒性評價(jià)。
　　本論文按照國際上最新的要求和進(jìn)展，首次引入了定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)等In silico

6、毒理學(xué)評價(jià)關(guān)鍵技術(shù)，按照人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)M7指導(dǎo)原則，對本文發(fā)現(xiàn)的左氧氟沙星兩個(gè)未知雜質(zhì)（去羧基左氧氟沙星、左氧氟沙星-N-氧化物）進(jìn)行了系統(tǒng)的毒理學(xué)評價(jià)研究。通過In silico、Ames、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)(MLA)、中國倉鼠肺細(xì)胞(CHL)體外染色體畸變試驗(yàn)等，最終確定了兩個(gè)雜質(zhì)的基因毒性，為雜質(zhì)限度制定提供了依據(jù)。本部分研究為其他雜質(zhì)的毒理學(xué)評價(jià)提供了借鑒。
　　本文所建立的雜質(zhì)毒理學(xué)評價(jià)技術(shù)得到了國

7、家藥典委員會(huì)的認(rèn)可，課題組以本文研究內(nèi)容為基礎(chǔ)，申請國家藥典委員會(huì)2015年度藥品標(biāo)準(zhǔn)提高專項(xiàng)獲得批準(zhǔn)，項(xiàng)目名稱為“中國藥典二部收載已知雜質(zhì)在ICH M7指導(dǎo)原則下的遺傳毒性評價(jià)”。本課題所建雜質(zhì)基因毒性評價(jià)技術(shù)以山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院為依托已于2016年正式對外服務(wù)，是國內(nèi)可以提供滿足國際注冊要求的藥品雜質(zhì)基因毒性in silico評價(jià)的唯一機(jī)構(gòu)。
　　3.注射劑雜質(zhì)譜關(guān)鍵技術(shù)研究
　　選擇臨床應(yīng)用廣泛的高風(fēng)險(xiǎn)注射劑品種

8、乳酸左氧氟沙星注射液為研究對象，通過對乳酸左氧氟沙星原料的合成工藝及降解路線研究，對未知雜質(zhì)的制備、鑒定、毒理學(xué)評價(jià)研究，對雜質(zhì)的立體構(gòu)型研究（手性拆分），對乳酸左氧氟沙星注射液及其原料的雜質(zhì)控制方法研究，結(jié)合原料及制劑的檢測分析結(jié)果，最終確定了左氧氟沙星6個(gè)主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、來源、生物活性、質(zhì)控方法等雜質(zhì)譜信息。同時(shí)建立并驗(yàn)證一套能夠有效控制乳酸左氧氟沙星原料及制劑雜質(zhì)含量的檢測方法并制定合理的質(zhì)控限度，為工藝優(yōu)化提供方法依據(jù)，從而保證