PI3K-mTOR靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的研發(fā).pdf

1、癌癥是當(dāng)今危害人類(lèi)健康的重要疾病，癌癥病人的增加以及發(fā)病年輕化，導(dǎo)致抗腫瘤藥物需求量的急劇上升，2008年全球在銷(xiāo)售的抗腫瘤藥物總額為290億美元，到2015年迅速增長(zhǎng)到950億美元。傳統(tǒng)的放療和化療在治療癌癥的同時(shí)也存在嚴(yán)重的缺陷，選擇性低并且毒性較大，正逐漸被淘汰。新型的靶向藥物正在被研究人員所重視，它們具有選擇性高，毒性低等特點(diǎn)，近些年來(lái)雷帕霉素類(lèi)、替尼類(lèi)等藥物正廣泛的應(yīng)用于臨床階段。
　　雷帕霉素類(lèi)抑制劑主要通過(guò)抑制哺乳動(dòng)

2、物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，阻斷PI3K-AKt-mTOR通路的信號(hào)傳遞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分化。近年來(lái)PI3K/mTOR抑制劑成為新的國(guó)際熱點(diǎn)，科學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，PI3K/mTOR信號(hào)通路不僅在各種癌癥中廣泛地表達(dá)，而且在每一種常見(jiàn)癌癥機(jī)制中起著重要作用，依維莫司、坦西莫司等藥物已經(jīng)用于臨床。但是，傳統(tǒng)的雷帕霉素類(lèi)抑制劑存在水溶性差、生物利用率低的缺點(diǎn)，新型小分子抑制劑克服了這些缺點(diǎn)，例如PF-0469150、GSK2126458等

3、藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
　　本文以雷帕霉素靶蛋白為靶點(diǎn)，參考PF-04979064、BEZ-235等化合物結(jié)構(gòu)，根據(jù)相關(guān)化合物與靶蛋白的共結(jié)晶實(shí)驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)合成了10個(gè)新型PI3K/mTOR抑制劑，通過(guò)1HNMR和LC-MS確定結(jié)構(gòu)的正確性，并選用3株腫瘤細(xì)胞進(jìn)行MTT實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試化合物的抗腫瘤活性。選取細(xì)胞活性最好的化合物進(jìn)行工藝研究，以降低生產(chǎn)成本提高產(chǎn)率，用于后續(xù)的安評(píng)實(shí)驗(yàn)和GMP生產(chǎn)，最終目標(biāo)產(chǎn)物總收率25％，純度98.5