戊巴比妥鈉的合成工藝研究

1、第 33 卷第 9 期 劉子明等: 戊巴比妥鈉的合成工藝研究化學試劑， 2011， 33( 9) ， 857 ～ 858戊巴比妥鈉的合成工藝研究劉子明 * ， 程剛( 軍事醫(yī)學科學院 科技部， 北京 100850)摘要: 以丙二酸二乙酯為原料， 經(jīng)烷基化、 環(huán)合和成鹽反應(yīng)得到標題化合物， 合成工藝簡便。關(guān)鍵詞: 戊巴比妥鈉; 合成工藝; 丙二酸二乙酯中圖分類號: O626 文獻標識碼: A 文章編號: 0258- 3283( 2011)

2、 09- 0857- 02收稿日期: 2011- 03- 03作者簡介: 劉子明( 1964- ) ， 男， 河北滄州人， 實驗師， 主要從事化學試劑的質(zhì)量控制和研發(fā)工作， E- mail: wanghs89 @sohu． com。戊巴比妥鈉， 化學名， 5- 乙基- 5- ( 1- 甲基丁基)巴比妥酸鈉; 英文名， Pentobarbital sodium; sodium5- ethyl- 5- ( 1- methylbutyl) b

3、arbiturate。作用與苯巴比妥相同， 為中時間作用的巴比妥類催眠藥， 作用時間可維持 3 ～ 6 h， 顯效較快。白色結(jié)晶性顆粒或粉末; 無臭， 味微苦; 有引濕性， 易溶于水。戊巴比妥鈉在獸醫(yī)臨床特別是在小動物臨床廣泛使用。目前主要用于犬、 貓、 兔、 豚鼠、 大鼠、小鼠等動物的麻醉。目前國外對我國限制進口，未見其合成方法公開報道。本文以丙二酸二乙酯為起始原料， 經(jīng)烷基化、環(huán)合和成鹽反應(yīng)得到戊巴比妥鈉。其合成路線如下所示。1 實

4、驗部分1. 1 主要儀器與試劑JNM- ECA- 400 型核磁共振波譜儀( 日本電子株式會社) 。無水乙醇、 無水乙醚、 金屬鈉、 無水硫酸鈉、 鹽酸、 丙二酸二乙酯( 分析純， 國藥集團化學試劑有限公司) ; 溴乙烷、 2- 溴戊烷( 分析純， 北京青鴻?？萍加邢薰? 。1. 2 乙基丙二酸二乙酯( 2) 的合成 ［ 1， 2 ］將 100 mL 無水乙醇加入到三口瓶中， 在攪拌下分批加入 6. 0 g( 0. 26 mol) 金

5、屬鈉， 待鈉反應(yīng)完全后， 控制溫度在 45 ℃ 以下， 慢慢滴加 43. 0 g( 0. 26 mol) 丙二酸二乙酯， 滴加時產(chǎn)生固體， 加畢， 反應(yīng) 0. 5 h 后， 再慢慢滴加 32. 0 g( 0. 29 mol)溴乙烷， 升溫至回流反應(yīng) 5 h 后， 減壓下蒸除乙醇， 殘留物加水溶解， 分出油層， 水層用乙醚提取兩次， 合并有機相， 無水硫酸鈉干燥， 過濾， 回收乙醚， 殘 留 物 減 壓 蒸 餾， 收 集 b. p. 11

6、0 ～ 113 ℃ /2. 66 × 10 4 Pa 餾分 44. 6 g， 收率 91. 2% 。1HNMR ( CDCl3 ) ， δ: 4. 18 ～ 4. 21 ( q， 4H，—OCH2CH3 ) ;3. 24 ～ 3. 27 (t，1H， —CH—COO—) ; 1. 90 ～ 1. 95( q， 2H， —CH2CH3) ; 1. 24 ～1. 29 ( t， 6H， —OCH2CH3 ) ; 0. 94 ～ 0

7、. 99 ( t， 3H，—CH2CH3) 。1. 3 2- 乙基- 2- ( 1- 甲基丁基) - 丙二酸二乙酯( 3)的合成 ［ 3 ］將 160 mL 無水乙醇加入到三口瓶中， 攪拌下分批加入 12. 7 g( 0. 55 mol) 金屬鈉， 待鈉反應(yīng)完全后， 控制溫度在 45 ℃ 以下， 慢慢滴加 94. 0 g( 0. 5 mol) 乙基丙二酸二乙酯， 加畢， 反應(yīng) 0. 5 h后， 再慢慢滴加 90. 0 g( 0. 6 m

8、ol) 2- 溴戊烷， 升溫至回流反應(yīng) 4 h 后， 減 壓 下 蒸 除 乙 醇， 冷卻到40 ℃以下后， 殘留物加水溶解， 分出油層， 水層用乙醚提取兩次， 合并有機相， 無水硫酸鈉干燥， 過濾， 回收乙醚， 殘留物減壓蒸餾， 收集 b. p. 123 ～126 ℃ /2. 66 × 10 4 Pa 餾分 86. 1 g， 收率 67. 3% 。1HNMR ( CDCl3 ) ， δ: 4. 17 ～ 4. 20 ( q，

9、4H，—OCH2CH3 ) ; 2. 05 ～ 2. 08 ( m， 1H， —CH—) ;1. 92 ～ 1. 98 ( q， 2H， —CH2CH3 ) ; 1. 47 ～ 1. 50( m， 2H， —CH—CH2CH2CH3 ) ; 1. 25 ～ 1. 29 ( t，7 5 8化 學 試 劑 2011 年 9 月6H，—OCH2CH3 ) ;0. 85 ～ 0. 95 (m，11H，—CH2CH3， —CH3， —CHCH2C

10、H2CH3) 。1. 4 戊巴比妥( 4) 的合成 ［ 4， 5 ］將 100 mL 無水乙醇加入到三口瓶中， 攪拌下分批加入 4. 1 g( 0. 18 mol) 金屬鈉， 待鈉反應(yīng)完全后， 加入 9. 5 g( 0. 16 mol) 尿素， 待尿素完全溶解，反應(yīng) 0. 5 h 后， 滴加 38. 0 g( 0. 15 mol) 2- 乙基- 2-( 1- 甲基丁基) - 丙二酸二乙酯， 加畢， 回流反應(yīng) 6 h后， 蒸除乙醇， 冷卻

11、下將殘留物倒入水中溶解， 加活性炭脫色， 過濾， 濾液在 25 ℃ 用鹽酸調(diào)節(jié)水溶液的 pH 至 2 ～ 3， 放置， 濾集析出的固體， 固體水洗兩次， 干燥。得 23. 3 g 戊巴比妥粗品， 收率68. 7% 。m. p. 139 ～ 131 ℃。1. 5 戊巴比妥鈉( 5) 的合成 ［ 6 ］將 4. 4 g( 0. 11 mol) 氫氧化鈉溶解于 40 mL無水乙醇中， 過濾， 除去不溶物， 加入 22. 6 g( 0. 1mo

12、l) 戊巴比妥， 加熱使其溶解， 控制內(nèi)溫不超過50 ℃， 溶液 pH 在 9. 0 ～ 9. 5， 再加入活性炭脫色30 min， 濾除活性炭后， 濾液減壓下濃縮乙醇， 所得殘留物在攪拌下加入丙酮至無結(jié)晶析出， 濾集固體， 少量無水乙醇洗滌 1 次， 無水乙醚洗滌 1次， 干燥得產(chǎn)物 20. 6 g， 收率 83. 0% 。m. p. 126 ～128 ℃。1HNMR ( DMSO) ， δ: 9. 90 ( w， 1H， —NH)

13、;1. 83 ～ 1. 88 ( m， 1H， —CH—) ; 1. 72 ～ 1. 75 ( q，2H， —CH2CH3 ) ; 1. 33 ～ 1. 37 ( m， 2H， —CH—CH2CH2CH3 ) ;0. 97 ～ 1. 07 ( m，2H， —CH—CH2CH2CH3) ; 0. 85 ～ 0. 87( d， 3H， —CH—CH3) ;0. 79 ～ 0. 82( m， 3H， —CH2CH3) ; 0. 59 ～ 0.

14、 62( m，3H， —CHCH2CH2CH3) 。2 結(jié)果與討論本文以丙二酸二乙酯為起始原料， 堿性條件下， 經(jīng)過二次烷基化反應(yīng)、 環(huán)合反應(yīng)得到戊巴比妥酸， 與氫氧化鈉反應(yīng)生成戊巴比妥鈉。所采用的合成步驟較短， 合成工藝較簡便， 4 步反應(yīng)均為無水乙醇回流反應(yīng)， 反應(yīng)條件溫和， 易于控制。所需合成原料、 試劑為普通工業(yè)產(chǎn)品， 方便易得。因此該合成方法適合大量制備目標化合物。參考文獻:［ 1 ］ 《全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編》 編寫組． 全

15、國原料藥生產(chǎn)工藝匯編［ G］ ． 上?？茖W技術(shù)出版社， 1979: 782．［ 2］ 于德泉， 楊峻山主編． 分析化學手冊． 第七分冊， 核磁共振波譜分析［ M］ ． 北京: 化學工業(yè)出版社， 1999．［ 3 ］ 《全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編》 編寫組． 全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編［ G］ ． 上海科學技術(shù)出版社， 1979: 790．［ 4 ］ 《全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編》 編寫組． 全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編［ G］ ． 上海科學技術(shù)出版社，

16、1979: 787．［ 5］ 中華人民共和國藥典委員會． 中國藥典［ G］ ． 北京化學工業(yè)出版社， 1995: 二部附錄ⅥC．［ 6 ］ 《全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編》 編寫組． 全國原料藥生產(chǎn)工藝匯編［ G］ ． 上海科學技術(shù)出版社， 1979: 788．Synthesis of pentobarbital sodium LIU Zi- ming* ， CHENGGang ( Department of Science and Tech

17、nology， Academy ofMilitary Medical Sciences， Beijing 100850， China) ， HuaxueShiji， 2011， 33( 9) ， 857 ～ 858Abstract: Pentobarbital sodium had been synthesised from di-ethyle malonate via ethylation， pentylation， condensa

18、tion andsaltation． The methed has optimized the synthetic process andis worthy of commercial scale up．Key words: pentobarbital sodium; synthesis metheds; diethyl檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪malonate《 化驗員基礎(chǔ)

19、知識問答》該書 2003 年 11 月由化學工業(yè)出版社出版， 至 2006 年已作了第 3 次印刷。本書緊緊圍繞化驗分析工作中的重點難點， 采用問答形式并配以必要圖表， 突出各種標準和法規(guī)在化驗分析工作中的應(yīng)用， 強調(diào)了基本理論、 基本操作通用性和規(guī)范化。本書內(nèi)容包括基礎(chǔ)知識、 常用標準物質(zhì)和溶液; 滴定法、 重量法、 比色法、 分光光度法( 包括可見光、 紫外光、 紅外光) 、 比濁法、 原子吸收和火焰發(fā)射光譜法、 電化學分析法、 色