review 文獻(xiàn)綜述 microrna與膽管癌研究進(jìn)展

1、 wcjd@wjgnet.com 世界華人消化雜志 2010年2月28日; 18(6): 563-567ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R文獻(xiàn)綜述 REVIEWMicroRNA與膽管癌研究進(jìn)展陳 強(qiáng), 李文崗陳強(qiáng), 李文崗, 福建醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)第一醫(yī)院肝膽胰血管 外科 福建省廈門(mén)市 316003 福建省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目, No. 2009D014 作者貢獻(xiàn)分布: 本文綜述由陳強(qiáng)完成; 李文崗審校. 通訊

2、作者: 李文崗, 副教授, 361003, 福建省廈門(mén)市, 福建醫(yī)科大 學(xué)附屬?gòu)B門(mén)第一醫(yī)院肝膽胰血管外科. lwg11861@163.com 電話(huà): 0592-2137280 收稿日期: 2009-09-16 修回日期: 2009-10-22 接受日期: 2009-10-26 在線(xiàn)出版日期: 2010-02-28Advances in understanding the relationship between microR

3、NAs and cholangiocarcinoma Qiang Chen, Wen-Gang LiQiang Chen, Wen-Gang Li, Department of Hepato- Biliary-Pancreatic-Vascular Surgery, the First Hospital of Xiamen Affiliated to the Fujian Medical University, Xiamen 3

4、16003, Fujian Province, China Supported by: the Natural Science Foundation of Fujian Province, No. 2009D014 Correspondence to: Associate Professor Wen-Gang Li, Department of Hepato-Biliary-Pancreatic-Vascular Surgery,

5、 the First Hospital of Xiamen Affiliated to the Fujian Medi- cal University, Xiamen 361003, Fujian Province, China. lwg11861@163.com Received: 2009-09-16 Revised: 2009-10-22 Accepted: 2009-10-26 Published online:

6、 2010-02-28Abstract MicroRNAs (miRNAs) are a class of short non-coding RNAs widely distributed in plants and animals. They can inhibit the expression of protein-coding genes by binding to the 3' UTR of mRNAs and indu

7、cing either translational repression or mRNA degradation. It has been demonstrated that miRNAs play important roles in regulating cell proliferation, apoptosis and differentiation. In addition, miRNAs can function as onc

8、ogenes or tumor suppressor genes and are therefore closely associated with oncogenesis. This review will focus on the biogenesis, silencing mechanism, and biological function of miRNAs, and their roles in the development

9、 and progression of cholangiocarcinoma.Key Words: MicroRNA; Oncogene; Tumor suppres- sor gene; CholangiocarcinomaChen Q, Li WG. Advances in understanding the relationship between microRNAs and cholangiocarcinoma. Shijie

10、Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(6): 563-567摘要MicroRNA(miRNA)是一類(lèi)新發(fā)現(xiàn)的、非編碼的、大小約為22個(gè)核苷酸, 參與轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的RNA, 廣泛存在于動(dòng)植物中. 研究已經(jīng)證實(shí), miRNA在細(xì)胞的增殖、凋亡、分化、個(gè)體發(fā)育等方面發(fā)揮著巨大作用, 另外miRNA與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān), 發(fā)揮著癌基因或抑癌基因的作用. 本文主要介紹miRNA的產(chǎn)生、作用機(jī)制、生物功能以及在膽管癌

11、的發(fā)生和發(fā)展中的作用. 關(guān)鍵詞: MicroRNA; 癌基因; 抑癌基因; 膽管癌陳強(qiáng), 李文崗. MicroRNA與膽管癌研究進(jìn)展. 世界華人消化雜志 2010; 18(6): 563-567http://www.wjgnet.com/1009-3079/18/563.asp0 引言MicroRNA(miRNA)是一種長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸大小, 參與轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控的非編碼RNA, 廣泛的存在于真核生物中[1]. 1993年, Le

12、e等從線(xiàn)蟲(chóng)(caenorhabditis elegans)中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA lin-4, 他通過(guò)堿基配對(duì)的方式結(jié)合到靶mRNA lin-14的3'端非翻譯區(qū)(3'UTR), 抑制lin-14的翻譯, 從而影響線(xiàn)蟲(chóng)的形態(tài)發(fā)育; 2000年, Reinhart等在研究線(xiàn)蟲(chóng)的發(fā)育調(diào)控中又發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)具有轉(zhuǎn)錄后調(diào)控功能的miRNA let-7, 從而拉開(kāi)了miRNA的研究序幕[2,3]. 隨后, 研究發(fā)現(xiàn)miRNA不僅對(duì)

13、生物的發(fā)育周期具有調(diào)控作用, 而且在細(xì)胞的增殖、凋亡、分化、代謝等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[4-6], 另外miRNA的異常表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生有著密切的關(guān)系[7]. 膽管癌是一種來(lái)源于肝內(nèi)或肝外膽管上皮的惡性腫瘤, 過(guò)去曾被認(rèn)為是少見(jiàn)病, 但近年來(lái)隨著影像診斷技術(shù)的發(fā)展, 膽管癌的檢出率不斷增多, 在肝臟原發(fā)性腫瘤中, 膽管癌的發(fā)病率僅次于肝癌[8]. 膽管癌預(yù)后很差, 在全部癌癥死者中占2.88%-4.65%[9], www.wjgne

14、t.com®■背景資料 膽管癌是一種來(lái) 源于肝內(nèi)或肝外 膽管上皮的惡性 腫瘤, 過(guò)去曾被認(rèn) 為是少見(jiàn)病, 但近 年來(lái)隨著影像診 斷技術(shù)的發(fā)展, 膽 管癌的檢出率不 斷增多, 在肝臟原 發(fā)性腫瘤中, 膽管 癌的發(fā)病率僅次 于肝癌. 膽管癌 預(yù)后很差, 在全 部癌癥死者中占 2.88%-4.65%, 并 且已經(jīng)成為肝內(nèi) 原發(fā)腫瘤導(dǎo)致患 者死亡的第一位 腫瘤. 目前, 唯一 治愈性治療為手 術(shù)切除或肝移植, 而靶向治療目前 仍處于

15、研究中, 近 些年的研究表明 miRNA在膽管癌 的發(fā)生及發(fā)展中 起著重要作用.■同行評(píng)議者 邰升, 副教授, 哈 爾濱醫(yī)科大學(xué)附 屬二院肝膽外科陳強(qiáng), 等. MicroRNA與膽管癌研究進(jìn)展 565www.wjgnet.com達(dá)譜截然不同, 這可能是由于樣品的來(lái)源不同所致, 通過(guò)這一現(xiàn)象可以揭示miRNA的異常表達(dá)與膽管癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān). 下面介紹與膽管癌發(fā)生發(fā)展比較密切的幾種miRNA. 2.1 miR-21 研究表明miR-2

16、1在多種惡性腫瘤中的表達(dá)異常[28,34,36,37], 進(jìn)一步的研究揭示了多種抑癌基因是miR-21直接的靶基因, 如TPM1, PDCD4(programmed cell death 4), maspin及PTEN(phosphatase and tensin homolog)等[38], 通過(guò)對(duì)這些基因表達(dá)的抑制不僅利于腫瘤的生長(zhǎng), 而且對(duì)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移也有重要的作用. 另外, 研究發(fā)現(xiàn) miR-21對(duì)Bcl-2的表達(dá)也具有調(diào)

17、控作用, 當(dāng)miR-21表達(dá)受到抑制時(shí)將降低細(xì)胞Bcl-2的表達(dá), 從而提高細(xì)胞凋亡[39]. 表1中顯示了miR-21在膽管癌組織和三種膽管癌細(xì)胞中都有高表達(dá), 說(shuō)明miR-21對(duì)膽管癌的發(fā)生可能存在密切聯(lián)系. 最近的研究表明了miRNA-21在膽管癌中的高表達(dá)將抑制PDCD4及TIMP3(Tissue inhibitor of metalloproteinases 3)等抑癌基因的表達(dá)[34], 另外也可有效地抑制PTEN的表達(dá)[3

18、2], 而當(dāng)miR-21表達(dá)受抑制時(shí)將導(dǎo)致膽管癌細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物-吉西他濱(Gemcitabine)敏感度的提高[32]. 2.2 miR-200 miR-200家族包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141及miR-429等五個(gè)成員, 研究認(rèn)為miR-200家族可通過(guò)抑制ZEB1及ZEB2的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)E-鈣黏附蛋白(E-cadherin)的表達(dá), 從而在上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial- mes

19、enchymal transition, EMT)過(guò)程中有著重要作用[40], 進(jìn)一步研究表明高轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞株(4TO7)中的miR-200家族及E-cadherin低表達(dá), 從而促進(jìn)了細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲[41]. 然而, 在膽管癌細(xì)胞中研究認(rèn)為, miR-200家族中的miR-141及miR-200b存在過(guò)表達(dá)[32]. miR-141的靶基因?yàn)镃LOCK, CLOCK在調(diào)節(jié)機(jī)體生理節(jié)律中起著重要作用, 另外也可以作為抑癌基因來(lái)抑制細(xì)

20、胞分裂并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[32], 因此miR-141可能通過(guò)抑制CLOCK的表達(dá)來(lái)促進(jìn)膽管癌細(xì)胞增殖; miR-200b的靶基因是PTPN12(protein tyrosine phosphatase, non receptor type 12), PTPN12能夠通過(guò)對(duì)c-Abl及Src去磷酸化來(lái)抑制Ras通路從而達(dá)到抑癌作用, 所以miR-200b表達(dá)的抑制將導(dǎo)致膽管癌細(xì)胞耐藥性的降低[32]. 2.3 let-7a 最初研究表明le

21、t-7在線(xiàn)蟲(chóng)的發(fā)育中起著重要調(diào)控作用[3], 隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)let-7在肺癌、結(jié)腸癌及胃癌等多種癌組織中表達(dá)降 低[42-44], 表明let-7的功能抑制可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān). 通過(guò)表1可知, 膽管癌組織中l(wèi)et-7a及l(fā)et-7b的表達(dá)被下調(diào), 而研究認(rèn)為癌基因HMGA2(high mobility group A2)是let-7的靶基因, let-7可通過(guò)下調(diào)HMGA2的表達(dá)而抑制肺癌細(xì)胞的增殖[45], 由此可推測(cè)

22、let-7可能在膽管癌的發(fā)生過(guò)程中起到抑癌作用. 然而, Meng等研究發(fā)現(xiàn)IL-6(interleukin-6)過(guò)表達(dá)的膽管癌細(xì)胞中l(wèi)et-7的表達(dá)被上調(diào), 進(jìn)一步研究表明抑癌基因NF-2(neurofibromatosis 2)是let-7a的靶基因, 由于NF-2是Stat-3的負(fù)調(diào)控子, 因此let-7a通過(guò)下調(diào)NF-2的表達(dá)而提高Stat-3通路的活性, 使IL-6過(guò)表達(dá)的膽管癌細(xì)胞抗藥性增強(qiáng)[46]. 由此推測(cè), let-7

23、對(duì)不同狀態(tài)下的膽管癌可能表現(xiàn)不同的調(diào)控作用, 而let-7所表現(xiàn)出的這種雙重作用的機(jī)制■相關(guān)報(bào)道 近些年來(lái)的研究 還發(fā)現(xiàn), miR-29、 m i R - 2 0 4 、 m i R - 3 2 0 及 miR-370在膽管癌 的發(fā)生發(fā)展中也 具有調(diào)控作用.表 1 肝內(nèi)膽管癌或膽管癌細(xì)胞中異常表達(dá)的miRNA膽管癌組織a 膽管癌細(xì)胞bMz-ChA-1 TFK KMCH上調(diào) miR-106a、miR-2

24、24、miR-374、miR-193、miR-15a、 miR-200b、miR-21、miR-23a、miR-21、miR-25、miR-130b、miR-17-5p、miR-331、 miR-141、miR-27amiR-19a、miR-142-3p、miR-223、miR-324-5p、 miR-20、miR-17-3p、miR-15b、miR-106b、miR-103、miR-107、miR-93、miR-27a下調(diào) miR-1

25、98、miR-302b、miR-204、miR-337、miR-371、 miR-125a、miR-31、miR-95、miR-302d、miR-200c、miR-184、miR-338、miR-185、 miR-29miR-320、miR-373、miR-98、miR-214、miR-145、miR-222、miR-328、let-7b、miR-197、let-7a、miR-560、miR-370、miR-188、miR-662、mi