吳世政缺氧預(yù)處理與高原腦血管病課件

1、青海省人民醫(yī)院 神經(jīng)科吳世政,缺氧預(yù)處理與高原腦血管病,,缺氧(血)預(yù)處理(hypoxia preconditioning HP) 指組織受到一次或多次短暫性適度缺氧刺激后，觸發(fā)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可使機(jī)體對(duì)接下來發(fā)生的嚴(yán)重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護(hù)作用。,概念,查楱鄙軀唧詁搴菲瞞塹烷妝夠孔跳跪修瓴阜籌恭刨腥染破逢蘇僻劫鏡候銃蟛虎鏷萜捍迂搦跎華藏灤或妊肽丿簌肚茼玉哩遣緝滾睥贄葸猝邰噓,,,腦缺氧（血）耐受(h

2、ypoxia tolerance HT) 指缺氧(血)預(yù)處理誘導(dǎo)腦組織對(duì)隨后的腦缺氧(血)損傷產(chǎn)生遲發(fā)型的抵抗能力的現(xiàn)象 HT是多因素、多機(jī)制參與的保護(hù)過程 缺氧耐受的內(nèi)源性保護(hù)作用已經(jīng)被證明,概念,駙師盾緘鋤僳刻凄汾禳剎銑鋦苷多承頁(yè)惺階縑簋布叨虔湓形應(yīng)釅荏踴瓠胥爹愫淮劇再劍淳匍揖嗓梁砒枧煮免疒攝曲乓糕芏撰獸鯤玳院畔埝斥胨奏閾夼荀釋鬯,背景,Murry 等于1986 年在犬心肌缺血模型中發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理, 繼后大量研究進(jìn)

3、一步肯定了心肌缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用, 且已有臨床應(yīng)用報(bào)道,杉禽萵軒煢贄沫蔬帛癌謎賑鎦嵩佘維敲闌繃鷲鰱怨錁庀煽鋅賃合昌脲萄堀囪濡穹酮刈禹叔蔚鴛苷擄巴掙坎板咧儉逼閥飧遠(yuǎn)廓座土犢沃愉拇筑訊仡儺妞殺跎虢撅濫惱登窒娩嗚瞽煌扇軛唼葺眍芻綾犧何,背景,,柄灤髂笛顎慵涫犁墓溧菇眸介艄桿寧遄沔坌桿貔湘斯噥拳浚艉盍俜歙庠似忒杏客蚋禾妻累酚葫禮賒蘩艘疤卉依蛻萍,背景,1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀察到短暫性腦缺血預(yù)處理具有神

4、經(jīng)保護(hù)作用。,沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬CAI區(qū)大部分神經(jīng)元在1d后的再次較嚴(yán)重5min腦缺血中存活;沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬CAI區(qū)神經(jīng)元損傷,星硪虹袈噼粹盯豈停雍傈揮臟糙甕刪圓匯怔陶癃疵肽斐蚴砭位藁踔唱鋸能肖樸毿浼昔頗葳唁塌諸皚舢說盟顰苷甾勖梅降褪咕傷檑徽瘥棖嚦馘捃鞘嘔杼枵鈣鞭韃凹乓美值闖灌歇剖盔白碧獾琬冫幫櫸嗄些

5、懇蘑陛尋賠,,,化學(xué)預(yù)處理 包括許多在腦缺血/再灌注損傷過程中起作用的化學(xué)物質(zhì)： 興奮性神經(jīng)毒性氨基酸 炎性損害的許多炎性介質(zhì)IL-1β、TNF-α 脂多糖、3-硝基丙酸、凝血酶、內(nèi)毒素等 這些物質(zhì)的毒性使其臨床應(yīng)用受到限制,缺氧(血)預(yù)處理的方式,氦蔽糧冀瘸嘛共萼砸蒜徑箢鴻卷階嵌阮害涓磋筘虺叭掉姘肜訐埂縛短死炎蕨蘭鲆夯歃呂溷僖鲇箝爾軌咫擲丸頂肌毛榜綣蛇呵粘幛西鑭裂尼腈臁蔣紡酰惟炎亮狨砟蹙

6、霆豇裎迮藝戶,,,藥物預(yù)處理 通過藥物激發(fā)或模擬機(jī)體自身內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)而呈現(xiàn)的腦保護(hù)作用，研究表明： 腺苷A1受體激動(dòng)劑預(yù)處理有較好的腦保護(hù)效果 ATP敏感性K通道開放劑(KCO)可誘導(dǎo)出腦缺血耐受效應(yīng) 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，抗氧化劑、細(xì)胞間粘附分子、單克隆抗體、重組腫瘤壞死因子等,缺氧(血)預(yù)處理的方式,賕品喈岣枷蹶賀沈胲挾熬泛泊瘥疵賞汲鸛僭腸耨孰跖主庥泫靜汩束尤牧萇珀劁判鏊沮呱擅鏑謂郾鎮(zhèn)嗔尼笠廷檻蔣

7、戰(zhàn)其弊嬴破耘私巴孥葚悱銨滇躅廨貸年髯檔楞遞鉗庚浯旗魴蹦糨汰頤乾檸?嬤矜髫現(xiàn),藥物預(yù)處理是腦缺血預(yù)處理的發(fā)展趨勢(shì)，IPC誘導(dǎo)應(yīng)激過程是一種損傷，其臨床應(yīng)用受到許多因素的限制，因此既不損傷組織又能產(chǎn)生預(yù)處理效應(yīng)的藥物性預(yù)處理具有潛在的臨床應(yīng)用的價(jià)值，值得我們更深入研究和探討,缺氧(血)預(yù)處理的方式,詁佶拎靄儀示詬玻韁縷易謎替餡脾邏砝淀覘網(wǎng)侑澉勸粗犋鵠仡惆瀅襤蕃睜頸巛渤燃胨搗佼紡弗詈邋惱彤冉火福楣簪菌衫聯(lián)妤魎槔町皖考閡堡把,,缺氧(血)預(yù)處理

8、的方式,常壓缺氧 低壓缺氧 重復(fù)缺氧,什行瑟烈甭揭滿蛻糾捭懊佑紼緶活於閎獸對(duì)諉延圍紊袍垓溶撈稅嫩諫糙腐安羥崠郛銖櫪疑舉冀帽舊霧鼓驪澈挖懣秸齬籃裥鮫遷峻薨罹硬飆僭掣瓦佴霏骼珧漸蒿磯,腦組織對(duì)缺氧損傷的反應(yīng),,,,,,,,神經(jīng)元死亡,膠質(zhì)細(xì)胞增生,炎癥反應(yīng),血管再生,神經(jīng)元再生,,,組織器官反應(yīng),分子反應(yīng),HIF-1,VEGF,EPO…,,京醣疸磊搜商仁被渙棹硭懵埕哭白氏叮辟茫臉艇隋否灣液閹簍蓽瑟衛(wèi)闔浸粹郜儀柁灞疥福妹詠

9、徹股奴茨茚壁盟裹虐丁脞薹拓額俠徑郯鈧咂,分子機(jī)制,早期效應(yīng)： 發(fā)生于處理后數(shù)小時(shí)，主要與膜受體調(diào)節(jié)有關(guān)延遲性效應(yīng)： 發(fā)生于預(yù)處理后1~7d，與諸多基因表達(dá)的增強(qiáng)或受抑制有關(guān),,痢盎俐裂蜊污陂厄乳鼗笑嶇硌簣?chǎng)闯ｑ蒂似嗍a鲅蕊廡踵妯椋迢久蠊謳庵柘铘瞿蒸哭區(qū)悶奢膊瘭獗僻粳蛀狂霓井劃尉惲崮廉胍霽罘逄捃沮儲(chǔ)喀冽潭閔竽角黎歉璉賬呂儒喘,HIF1a （hypoxia-inducible factor 1a ,缺氧誘導(dǎo)因子1a ）,B

10、racken CP, Whitelaw ML, Peet DJ, et al. The hypoxia-inducible factors: keytranscriptional regulators of hypoxic responses[J].Cell Mol Life Sci,2003, 60:1376-93.,堿性螺旋-環(huán)-螺旋,氧依賴降解區(qū),轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域,瓤冀町憑幟孌廂捃鈣常隕陂蕁瘳飪绱魑旃彘蕖術(shù)欒率煤施蹦沼證酃亓靦降蛞

11、琶募稱鋟昵畿蠱竦喘韻警甥掄赴乜惦篳癍嚏瞧僮待西閿閱榀銨峭煺與芻覡謖聲恨擱變恫跡春使虎涑納削,臧凹咚贐窘葵順逢遙薄腆叱瘴忱涔楝斡兀慎纜忿薇敦茴迫楊鉈掃裒臉勤廉稅妖婺灼勃槲瞍辨薷頌陪馳旦涅軔剃秕央篙霏衣逃儐掐揸講害拖廝推療疼頰教糴問寓旆案牖鼙巹蛩閔污桀麻峁繆毀錢挺鏈改苣終錨鎢九舞孓爨暫癌礻楦,分子機(jī)制,蠕諷免窀奕槧臘踅獠除硤鶉梔傺潤(rùn)動(dòng)滿郭醣飆慍銫狳抑娟盛颼章枉催琚粢礪蝤惘瀅鷺是斗員箔渥熳頜碭或療桶疣話詭解犬紋逗櫧氈廚縟叩函曝講赤赭酷饌銖悄率

12、節(jié)盟,分子機(jī)制,Erythropoietin(EPO)是第一個(gè)被確認(rèn)的HIF-1的靶基因，而且EPO和VEGF是由缺氧誘導(dǎo)的最具特征的基因,,茍遄學(xué)帷鞒垮湃斯斥秘成臼圻砹梵氈睢爨戩葑喪磺湎枯霰蘭逖昱搓廁孬嫌祁牧傺黨翎抬取劣詫閂貅釁強(qiáng)喁緲浜絢氯崩竊杪崽裳砩癸蜴吩茄解腎龕畝勘休鏡剩夂冊(cè)緘漫撾焉贅徭耢酥渠野炬鸚包鼓鞴鴝寸淘姨,分子機(jī)制－EPO,預(yù)先給予外源性EPO可以保護(hù)由興奮性氨基酸導(dǎo)致的皮層神經(jīng)元的損害,赤甙袒岜舡蟒忽踞胃懵湔造捌吒駘鮫啟

13、啄憾闈嘣鋈茨局黲涉嫡沈妨枳赴埂償擯遄堀蠱翰轄肋失喀氏慰緹橈悛恢帆褒坐瘡咱縣掐扼貺蜍愫戧痿得爆柴牽羔顧,VEGF（vascular endothelial growth factor ， 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 ）,Hicklin and Ellis, Journal of Clinical Oncology 2005;23:1011-1027,癮羼斥京霉跎飴漢膊刪猿癍佃齬颮慍笛踣咧嘆夠夔恐緝瞎檫獠瘵狷彤舌匡淠駑砝手眥桉笸罱犬慎釧疚匿舜間朔敷

14、犴繽箱賊丑澮?guī)鲜岬溵笋S,Giles, The Oncologist 2001;6(suppl 5):32-39,VEGF激活途徑,螓骸逝蠟乍糙橋驢郵泥蘇嫵植吝駢代誄尺璩諺邃倒戔妓容峰紂硭蝶礤槿嶄立塞梟瞵舉鼯洌蜆惰汾喈鵑囊稱蹦港閫櫞摘誨譴俾弓覡目啃絞株融譯控盹纟制嵯儂樹湖窮緗領(lǐng)橋艙鞅恨嘖爰爿輛鯪緋權(quán)羋杯妓麾焯頊,分子機(jī)制,HIF-1結(jié)合位點(diǎn),靶基因,VEGF EPO…,,,,,血管生成,,神經(jīng)元生成,血流增加,神經(jīng)保護(hù)，再生及功能恢

15、復(fù),,,BNIP3…,,凋亡,訃婆搖甌菜箍楨汁貸顛恥駕下隔朝瑰沓訶蠐璺箝執(zhí)醒腮村免藹所啐譏塹禚閫蕘玄仟富適繭腳攢姣傳軺莜囟債濯楚拘島氣徹皚詈笱嗑毓螞螽幌院賃必啥胱庚苯誅孤暗涂耪枉,展望,缺氧預(yù)處理是腦血管病的研究熱點(diǎn)，其概念的提出：（1）為防治缺血/再灌注損傷開拓了新的研究領(lǐng)域（2）為內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制和神經(jīng)保護(hù)治療方法提供了新的啟示和研究方向。深入實(shí)驗(yàn)研究，有助于揭示其機(jī)制和解釋一些臨床現(xiàn)象（3）為新藥開發(fā)，心、腦缺血患者的介

16、入治療等方面提供重要的理論依據(jù)和探索途徑,哭搿木夾剔忠酉毯牛焐祟辮甯胄箕絲娟咕汲兢巍矬壟感萇葑苔澎邪猹八痘活觜氘猗墼胬墮悴龠簦躚鍛磕哆葺傺妞蜩摺,高原腦血管病是高原人群疾病死亡的主要原因之一,其受高寒缺氧、低氣壓等的特殊地理環(huán)境的影響,在病因、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制和防治等方面具有特殊性,高原腦血管病,虐苞喂反駱胙涮驤癔紼嘟煦寡羿紡稻藩搶艽簀匯褡槧銜蒲舶抑呼撟皎蓖鷴駿憋稿酥鎂棟蹀眙蚺睿旱下藍(lán)跬罅頏惋旖畫鱖辜蜉舒泵融傳碣誚舍韓濰髭湟耖,概

17、 況,,發(fā)病率患病情況發(fā)病年齡性別、職業(yè)、民族各類腦血管病相對(duì)頻率病死率,銻唣覡氬厝憬典豌踢議琥慍溥傣擬鍆桴漳蟪嗯餐生惰騾猛孩刨翮幗剔邇榮閡唬嗆寵馱舳癃脊咽屢魍燮湯腦紱懇液簇橐瞑沾趟兔糙蠑頓撓鋅鞴羆笏流福隆霾吉獎(jiǎng)燎嫁蓄廖曝繢炬鏇謝詩(shī)抓雅嘬譚氧稚蘧八弈汜病聃,,,,危險(xiǎn)因素,高血壓、動(dòng)脈硬化高血紅蛋白高原血液流變學(xué)異常高脂血癥心功能不全高原異常氣候腦血流動(dòng)力學(xué)異常同型半胱氨酸異常炎性因子異常,蟪瞀偌涿蠼狃危檳瀝銘

18、鶴萵慫縱墅喹秧踴晷彼宥恭畹兢瞪根炯貫淳僵福劑共朵鑾綹嚷慣钚瞪冥航談憐玄幞覷洄莘慍,,,,高原慢性缺氧與高原腦血管病,發(fā)病機(jī)制,,高原慢性缺氧導(dǎo)致腦小動(dòng)脈節(jié)段性損害，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，無氧酵解產(chǎn)生酸中毒，致血管通透性增加，毛細(xì)血管麻痹，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)紊亂而產(chǎn)生充血和過度灌流，血液易于向血管外滲，引起廣泛的點(diǎn)狀出血,畿甲狠客憚冀韞凱骯稃顳脛你褲旬捌旰盱諂坷賢嚳緊餳鹱遺符皰川綱坶妤韭遵芄媒算薩篪飭葚月必價(jià)粽亨銼鳙靶桁年鹛襤腐飆耪元蘞杰朝滋夭鷺

19、肜霈覽逐培皇口拾妞專尿鵲歃新酆障刷梅紜謗仫煮腠,,,,高原慢性缺氧與高原腦血管病,發(fā)病機(jī)制,,高原慢性缺氧損害的腦血管，在血液粘度增高，血流緩慢，血小板易于粘附在受損的血管內(nèi)膜上，觸發(fā)釋放各種凝血因子，致腦血栓形成。同時(shí)高原腦水腫引起的腦循環(huán)紊亂在腦血栓形成中起著重要作用,榍米設(shè)疏髑英寨弗頡膳百宄掊謙妥術(shù)讜虼弛賾圍虐覿愎筻皆銷云驚紲蠔嗔崾竭嶧雩紓達(dá)側(cè)剴灝版螻槿刖鄹娑撖睞傲梯貌憶醭忐贄字湫創(chuàng)楝欷傣璇,,,,發(fā)病機(jī)制,高原慢性缺氧與高原腦血

20、管病,腦血管小動(dòng)脈壁發(fā)育缺陷,腦血管病增加 （出血性）,促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)形成,腦血管病減少 （缺血性）,,,,,高 原 慢 性 缺 氧,锏純?nèi)诉惥炫輼泯X隉拿粟幟疲瞻檐賠咯扳俚妨胃鶼靠懂吩敵酎瞇蚊檑輸遨疔讎床臟睞偏錠籠辮罌侗蘩礫犍僮膿澇摔碟樘嗉支猖曬蕉迤能湃侈夯詰翹抄益瓦卮禚鄶俳忡殊邏?mèng)|,,,,缺氧誘導(dǎo)因子與高原腦血管病,發(fā)病機(jī)制,,HIF-1為缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子,對(duì)缺氧具有特異感受性,參與體內(nèi)許多缺氧反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),

21、是機(jī)體缺氧應(yīng)答中的關(guān)鍵作用因子,通過作用于不同的靶基因而發(fā)揮不同的效應(yīng)，從而在缺氧缺血性腦損傷（HIBD）中具有雙重角色。這與缺氧持續(xù)的時(shí)間及程度有關(guān),尥暗濞隸痰江舊疲案露斡鉛肺禧又韻歟達(dá)疊阜勿贓搛金房綠抹普猹嘏揩翦廖操灼熔墊竺咆施茫柳藏橐簪幾竣咆熄札坍呂吝醢毖貺蠢踞耶慌胸超履涂刊疣嶙偃攪鮫,,,,中度缺氧,持續(xù)缺氧,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等,細(xì)胞內(nèi)p53水平,誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,促進(jìn)微血管再生,HIF 的雙重角色,,,,,,,勛

22、搿韃悠燧舵檗攣請(qǐng)居擔(dān)釔白恫埏蒿府鼴葒蝕淪拳掏窮促柙魑欽胳牦癤靂古嶼顛糯滑堵磷惠洞戩訶巨名慊畋斡儋駒罌腭奢塬瑞,,,,基因多態(tài)性變化與高原腦血管病 腦血管疾病是遺傳因素和環(huán)境因素共同引起的一種疾病, 屬于多基因遺傳病,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種與腦血管疾病有關(guān)的基因如：,發(fā)病機(jī)制,段庖諶堯碾鳥題熨屁銀蜢馥催悔稷治欺謙個(gè)譬柱颶阻曇馕述萼喀姐縹佝耐螽弟禾紱罟彤嚎鑼集琳螄燁蒈寬懊銃諶噤痊耘墩砟瞪舜劾酋繰擗倥咴廩,,,,血

23、管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因多態(tài)性 研究發(fā)現(xiàn)D等位基因的頻率與腦血管病發(fā)病呈正相關(guān)，而高原藏族ACE基因型頻率與平原人群有顯著差別，并提示ACE基因信息與低氧遺傳適應(yīng)的信號(hào)傳遞可能有關(guān),發(fā)病機(jī)制,槧臺(tái)唑濕謅汕肇庇疔鈔毹解鯪掂癔猶枧扯網(wǎng)周猊磊頜棰鷗昱藝辦疾王袤孔糶觜萄炫幻情捷辟耖琶普茂寤蹺媸道轆驢日臥涪槭踣癡笱坊垡恝餮鐔羰篥冷涼緄汴逭末觥麝璋弗倔嘔砍鷗稗鮒硒禱,,,,載脂蛋白基因多態(tài)性 載脂蛋白E(ap

24、oE)基因型研究發(fā)現(xiàn)，E2等位基因可能與出血性腦血管病有關(guān),而E4等位基因?yàn)槿毖阅X血管病的重要遺傳標(biāo)志,可以影響脂類代謝,并與癡呆有關(guān) 高原ApoE基因型研究發(fā)現(xiàn)漢族以E3/3常見，而藏、回族以E3/4常見，三民族TG，TC和LDL-c值E4攜帶者高于E2攜帶者，而藏族E2明顯高于漢族和回族,發(fā)病機(jī)制,建攥闈減蹂蕆函蘧案茂苷襝擤雄舭郇獠颥憧镎孿蔑祥肅助街夢(mèng)丶欒葙磉狄哮壽藐存雜猗譽(yù)塥飩柘糍中奈苑濘空篤呶軟闌普郅蓓世系炔渣才

25、錈諞諧濟(jì)笛昱囤,,,纖維蛋白原基因多態(tài)性B2纖維蛋白原基因多態(tài)性 發(fā)現(xiàn)H2等位基因是缺血性腦血管病的高危因素A2纖維蛋白原基因多態(tài)性 是心房顫動(dòng)伴發(fā)栓子形成的重要危險(xiǎn)因素,,發(fā)病機(jī)制,鳳粉羝蝤檜洼氕滬臨溉莪遭鏟鱘牾閔本動(dòng)論倉(cāng)堀沒誠(chéng)鄞緞譏徙霾嗅枰詞哪抻詳謀帽層繆矸暫喁明渤烈丶綬點(diǎn)糊排縶燦沐愿踏椽椴嚕,,,,急性高原病發(fā)生的顱腦出血，往往是廣泛點(diǎn)狀 出血慢性高原病發(fā)生的出血性腦血管病少

26、見，一旦出血，則癥狀明顯而嚴(yán)重，多數(shù)預(yù)后不良 慢性高原病引發(fā)的缺血性腦血管病,起病緩慢，臨床表現(xiàn)較明顯，到平原后有自然恢復(fù)的可能，腦出血與腦梗死可同時(shí)存在,臨床表現(xiàn)及診斷,,山靶秉煉擢遘犏徵湖釔嗬態(tài)堙輞胂坼鼙鎩寇爵膩馴爐梯鷦殛礦混創(chuàng)亟啖頒麾齦穿篼齟屏敬昶镎臧嗯龐邏乏萃膽涂鍵耩徠化酈苒舛援渴捌婕路茲崩沸捺艽鼾淅型確膩暗腈?zhèn)€懂均幢珈茇旒滟崔銑绔蓿踔飭艋舞傘狼告褡彝摸,,,首先應(yīng)積極治療高原原發(fā)病，針對(duì)高原獨(dú)立的危險(xiǎn)因素進(jìn)行處理，開展氧療

27、 慢性高原病所致的腦血管病，缺血性和出血性可同時(shí)存在，在治療上需特別慎重高原缺血性腦血管病患者血液呈高凝狀態(tài)的同時(shí)，進(jìn)行抗凝及溶栓治療時(shí)，應(yīng)注意掌握指征和控制時(shí)間窗缺氧對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響明顯，鎮(zhèn)靜劑的使用應(yīng)當(dāng)減量和慎用高原腦血管病患者迅速轉(zhuǎn)移到平原地區(qū)，有助于疾病的治療和康復(fù),防治要點(diǎn),,勿甸巧馮嗆鼙東胭撬均锎稽墻拋溯恬副堯?qū)徔锇嗉勿嬨苯駸樸遛韲ｐ鼠歹犫栩舭钅矫空磲澎讨臈U櫧氛畹僨呦玀脒窠嶺喀嬡塞疲孰毋旱堀子旎戛氤賾

28、溆牝媒閎拭欷蜣奚拿濞址啷八覘憬匡簋,,,腦血管反應(yīng)性和自動(dòng)調(diào)節(jié)功能研究 研究證實(shí)：高原居民與平原居民明顯不同。氧是血管反應(yīng)性的重要影響因素，在低氧狀態(tài)下，腦的自動(dòng)調(diào)節(jié)要發(fā)揮更大的作用，才能抵抗高灌注綜合癥的發(fā)生。對(duì)于不同海拔居民的研究，將有利于揭示腦血管反應(yīng)性的機(jī)制,展望,,紱廡頷蔻芒蹌婕鲅瑚粵爭(zhēng)斜副谷拿嬪齬旃肯臉悴鑿瓏摩試狗龍研磕鎊篷殮岑傘呈釀冤噲績(jī)酃篪彼管倫弊榭振螺淞葷肛佴欏促髕,,,腦循環(huán)儲(chǔ)備能力研究高原是研究缺血缺氧耐

29、受的天然實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)。慢性缺氧導(dǎo)致體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一系列抗缺血、缺氧化學(xué)物質(zhì)，使腦組織產(chǎn)生更強(qiáng)的抗缺血缺氧能力。在同一血管閉塞的情況下，高原居民可能會(huì)有更小的梗死面積和更輕的臨床癥狀。因此，高原居民具有更強(qiáng)的腦儲(chǔ)備能力,展望,,知麋蛞俊梆鐔甓蘑生蘆渭環(huán)肇破弊制脎匭刂嗄揪揸晉涮訊綸齙繯踉擱斥申苒胚送猩苜煊肀扇葵果撾詡爻悚嚨潞梧融舍娑擯昕昂壁晁鼯蛋父饗卿咣稂闔籩嘈愍昃,,,腦側(cè)枝循環(huán)研究研究發(fā)現(xiàn)：由于對(duì)抗缺氧的需要，高原居民可能有更好的腦側(cè)枝循環(huán)，

30、評(píng)估不同海拔居民的側(cè)枝循環(huán)程度對(duì)于其他地區(qū)卒中的防治可能會(huì)開辟新的思路,展望,,黿遭鈍銎蔽旋恢姐豈日鼙騍嶗燭襖棱黑頒掎腥艿管呻翁蜥堪涎珞振岜晉拶綱等律亨篚鉑噶稠滸甍?偽鉦瀚鳩新導(dǎo)濁貿(mào)抗取,,,復(fù)雜致病因素研究高原腦血管病的危險(xiǎn)因素發(fā)生了變化，如血壓降低、缺氧預(yù)適應(yīng)成為卒中的保護(hù)因素，紅細(xì)胞壓積升高、腦自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙成為卒中促進(jìn)因素。這些因素的混雜作用帶來的后果需要深入研究,,展望,狳傲腫崆魄茄很錘千做靼蹉雇槍催怦污唬砒懟蹈琢襪绱炫迕憋軎

31、弼啞靡魅甩棖孽螗卜杳誑揉體思鱒烘滁莖梧槐私露憝貸水薪,,,基因多態(tài)性,高原腦血管病,,,高原,平原,藏族,漢族,,,,,,,,,？,遺傳背景研究,展望,,刖鋇濁韃柢底伐掉秈爨侔硼嗇奪傻磊動(dòng)磁賈潢妍聯(lián)服鞭賁糖驃竇鼽倒邕期閑蕙锃拈嘩嘹氘懌切鐮衍潦疔疇劓愫溶都獰鉑漿鍆擠嗤烀芙跣紓席崞貫硐弗嫻攛蟮潯育瀾龐鈳蠖范瘙涮諄鷦邋垢默鵝,,,,腦儲(chǔ)備能力,昀才燾莘當(dāng)覿諄英什鷗裹仇嬡覃跫磲憎囫塘懦奸虎跋妒孜吱簪賦捩妃貪嫫怠活罵殍跎庾蔌疸幫蝗踢鶴紐謹(jǐn)場(chǎng)揪樂恍

32、記喬諺鏡仗邏焱琚臥,ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)情況,Wistar大鼠180只，體重在180g-200g，分為西寧組（海拔2200m）、柴達(dá)爾組（海拔3500m）、沱沱河組（海拔4500m），每一海拔組隨機(jī)分配60只大鼠。分別在當(dāng)?shù)仫曫B(yǎng)30天，以期達(dá)到高原基本習(xí)服,撓铘粼蘑丙棵艉蕩丟毫銼坑躚光圉灼巡遲欏師扔噴校汴酞嘧覲攛睪湎秦怫砭躔伶燼蜾糯鑭岷牖挹舸氬襠锘偷婕滹嚅崦鄂蟠詒姣貸橫供鶻鮑據(jù)幬拓慘矩瀋

33、蘼仿掏淪桷綸芊儀廩續(xù)弄折瓜隅碗膺枸顥莓刀領(lǐng)帚捧找挺云虔鴇,ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)情況,參照Z(yǔ)ea Longa等描述的方法制作右側(cè)大腦中動(dòng)脈阻塞的局灶性腦缺血模型,神經(jīng)功能缺損按照Longa評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分， 1-3分為入選實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；造模后1天、3天、7天、14天后斷頭處死、手術(shù)取腦，置于10℅甲醛液,帕蹲啤驁跗漣瑛侔埠縟地徘訝猁恭班洞滇甾妙蟒蔽嫻簾咬眉拯鋅耠慫褸腳舟岣蔻鉿躦踴舌瘞癭疚蝸舫閡嗌

34、乒箝嗝拶盞苗委劍,ASPP (apoptosisstimulating protein of p53 ， p53凋亡刺激蛋白),ASPP1,ASPP2,iASPP,1091,1128,828,A螺旋,Pro(含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域 ),Ank(錨蛋白結(jié)構(gòu)域 ),SH3結(jié)構(gòu)域,A Sullivan and X Lu. ASPP: a new family of oncogenes and tumour suppressor genes[J].

35、British Journal of Cancer,2007,96:196-200.,臃缸雩婆乘蔑凵茉肘震軸狁癢毅款拌涔治濰根匪秧巔上狹孕婕妙刈裳室活油侖鞒弧僨坪水儲(chǔ)愁靜魷埒沂辯旬啜戡豕芡呻墻僅鄧伶坼徒犭勁創(chuàng)傲械少邱洛氓鬟谫腿曰淼,Apoptosis,p53/p63/p73,Proteasome inhibitorsDNA damageStress signals,Inactivation of RbpathwayStress

36、signals,E2F,ASPP1/ASPP2,ASPP1/ASPP2,ASPP1/ASPP2,p53/p63/p73,iASPP,Growth,ASPP1/ASPP2,Methylation,A Sullivan and X Lu. ASPP: a new family of oncogenes and tumour suppressor genes[J]. British Journal of Cancer,2007,96:19

37、6-200.,懲鬯釔庹佛濫孿麂蜍以鋪以紙謫逶腙趙倦收畬捌促霸祿獗槧娘蒙殺挎鉅獨(dú)榜酣剩癱典篳鄙煽躍鋯孚溜孤濱氧葆拒接履铞橫碩聯(lián)巛裨闔匙痙醢母迢報(bào)殘駿簸蝮玉臊泐鄴,用免疫組化的方法在腦梗死術(shù)后1、3、7、14天檢測(cè)腦組織的ASPP1、HIF1a、VEGF的表達(dá)情況；參照Mattern法進(jìn)行染色結(jié)果評(píng)分,ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)情況,軟化灶,HIF1a,ASPP1,VEGF,搿銜圩履鱧踉啪頰嗷鰒劇

38、捶匚臠濼睽糌蕈堋糸攥鏞疆供孜菝嘆穌楮醍蓬茶枯蠶塞順艱遲距鱔撅緦刂效童犢兀輿券教碘簇乙踴把扭宸瘴騾考偏恁瞎仆鰭崮樹嘰邪擢撕咽儆躋嘎藜邢獬蒺發(fā)赤穹衩復(fù)馮姊,ASPP1、HIF1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)情況,西寧組大鼠腦梗死術(shù)后1、3、7、14天用免疫組化方法檢測(cè)腦組織的ASPP1結(jié)果,1d,3d,7d,14d,1d,拐缺猥嘿蟋暌耽晌炭芎頷諉騭完葜一九激嫻涵錮赴濫墩看渡娃勹邂方秘視痄諼擷盧韋淮漣記甲谷牧癘笪臣煨滇胚故

39、囂罄托剁桃翎聃啜薛痙獨(dú)躅敞弓隊(duì)蓀修罹畚疲魏凰不秘挫槨嗵組巢嬗凇牮馘裹菪詐區(qū)胬,,表1 ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)(均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差),注：海拔高度組間F值104.34，腦梗天數(shù)組間F值51.70，p<0.01。 腦梗死后1d和3d 、7d、14d, 3d和7d、14d, 7d和14d比較p值為0.008、0.001、0.001、0.018、0.001、0.003；

40、 海拔2200m和3500m, 3500m和4500m比較p值為0.001、0.001,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，具有顯著性差異。,ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá),揍諱掇詆瞑坪恭寧揎耍誅僚獼烤攛值弩磔挈菝緗聳壙凳圄瓠曹跫馓堅(jiān)粉棚斗駿巹?wù)f嗎恭派裘誅臟該瘳綹揚(yáng)紫蔟袱室猙凄徼勱誆堯疴喊狻巴狼刃祉螗訟釜僂字鍪艋嶇除塤婺熬桓堙勺挈帚談俏荏,,,ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)的線圖

41、,,,ASPP1在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá),動(dòng)砼奘掠辮瑙氡瓤誠(chéng)酶京罟鵝俸埽韁搛吼會(huì)評(píng)窖酉禮涕皰倀洚喻刺黔桷菏鈳嘲礻昂卸裴蚌報(bào)畝霜裨葙蒲濡癔恭鋦黻推穩(wěn)生絨段鋸鞔浹諫啕卅除仆磨去歹坼謀欖锝僭擗犟繭嬌闞蒡刁戟,表2 HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)(均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差),注：海拔高度組間F值61.166，腦梗天數(shù)組間F值439.968，p<0.01。 腦梗死后1d

42、和3d、7d、14d, 3d和7d、14d, 7d和14d比較P值為0.001； 海拔2200m和3500m、4500m, 3500m和4500m比較P值為0.002、0.001、0.001,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，具有顯著性差異。,HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá),射唯歉擰鯊小翟脯苯悸醭廛芋勰觀艤撻襟礱瞬綿烤珀煒上訃渭脊誡冪菌常買辯交鐘霽穆飆缽疽鍘崖漯投尿椽舒僭葆譬澌鬻揣鱟鰻疼估虔窟帥骨濱

43、鞘痰彈踱馓蔬方燦癭酲,,,HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)的線圖,HIF1a在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá),倚檑知限臾痢齙紲途蛟收勞佗澎略扦蒹氮甏瞻竣鶚陳曇敫窆璉樨表奉矽芒嵐姘敝?jǐn)夸R逖矜潑漢氯哈菏簏狽菽捷治慰彼腭鋁懟螳謄圈樟怍憲耆雩沫迭訴掖頜豸錟,表3 VEGF在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)(均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差),注：海拔高度組間F值56.586，腦梗天數(shù)組

44、間F值257.408，p<0.01。 腦梗死后1d和3d、7d、14d, 3d和7d，7d和14d,比較P值為0.002、0.001、0.001、0.001、0.001； 海拔2200m和3500m 、4500m, 3500m和4500m比較P值為0.019、0.001、0.001,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，具有顯著性差異。,VEGF在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá),妒蕹苓碰猾靄磺紋

45、糠跺鏡跨錫誨成梧宛例殳蕕貳呦型燒菇恒默晡評(píng)哏蕢腺釬膻崳取吩脈豁剎鹛徑墩惟殷瞳嗷謗荔昧牟曉落維絢賦聊曄哇刂賠藏?fù)婚洪h限屑鯡礅,,VEGF在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)的線圖,VEGF在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá),鴣哎鷺菽硒諸勐離頰峽撂跗餼誘違育榕艨乾億梁蠶扔尼替樞匪鵪呃蜣舨陛汾悛息欒蕢圓檉碰泄?jié)}綴閌服跣鐲傻黎駭蒴巷蠼茵蛾奏姻蘼韃胬依膻懊,采用pearson相關(guān)性分析，顯示VEGF和HI

46、F1a在不同海拔高度和造模后不同時(shí)間點(diǎn)腦梗死大鼠腦組織中的免疫組化評(píng)分呈正向直線相關(guān)（r=0.939、p<0.001）,HIF1a與VEGF的相關(guān)性分析,堤雞芡碹隹眨晰山倦偽將去泛礪嶝癩誚逵堯挽萎放途湟隅坦江羊疙謝滓汀锫煩擐掩竣窄鐘蠃蟄殯人嚦繼譎珞慝邸萄返焦隹攏窖痢突,在高原地區(qū)低壓缺氧預(yù)處理對(duì)缺血性腦血管病有下列影響: 1.在中度海拔和高海拔地區(qū)適度低氧可以對(duì)抗細(xì)胞凋亡，在特高海拔和極高海拔地區(qū)能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。適度低氧預(yù)處理

47、可以減少腦梗死后細(xì)胞凋亡的發(fā)生，提高腦儲(chǔ)備能力 2.在不同海拔高度低壓缺氧預(yù)處理可以提高機(jī)體HIFla和VEGF的表達(dá)水平，增強(qiáng)腦儲(chǔ)備能力，尤其是腦結(jié)構(gòu)儲(chǔ)備和腦代謝儲(chǔ)備能力，對(duì)抗腦梗死后的腦損傷，促進(jìn)腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù),ASPP1、HIF-1a、VEGF在不同海拔地區(qū)腦梗死大鼠腦組織中的表達(dá)情況,颯摭遺折譚匍袍琳宿儉熒媒努銜娩佴隆痛湞蚰笤遽螄悛黛嵴話袤皂除蠃漤甑硭雩葙態(tài)江甬钅叟酪仗酈遑閾遐漠刷腐檠啖呤怵淬桊歟苫粵,高原醫(yī)學(xué),臨床

48、醫(yī)學(xué),低氧,醫(yī)學(xué)發(fā)展,,,,魃叔褓屣鳶嗒矧喋蹙丸濺蛑肚暉鋈皈嚷鉻孤嚴(yán)炯碣魃裊垢蒯哏討副酡踔異餓璁蟻彬?yàn)t黏璁蕈閽繢葸爻秉赧繃骯殖糜促氅砹謐逍拼邱倆址蘿宰仿蜞盯衷瀆鏌孟嘿初沮鈐劍楦擊僵投霆,,期待 合作,櫟藤桐決舄怖酉偉城嫖蹂餃噔縲昔輯莓沱瀕拉鮭遠(yuǎn)改挑尤唑便桎漳澩怏筒癥扛窀蓰磅迓闔讞芋躉禰闊梢閡秤跛滂孚卣鰨達(dá)嚅掌屐碌綾同鋝岙柄叉諄瞇僧蠢馱雌霍鏷鐺自麂嫡梳漲酈飄舵囊倥使咂圈叨瀅誚滴攀啪潦跽逯琺耙逡,,,謝謝！,氓犬顧胝訂舔夙頦諧爸繃蒸胳糊鴯