肝癌各種治療發(fā)展史

1、多種肝癌治療的發(fā)展簡史,遼寧醫(yī)學(xué)院：黃九寧,,外科治療,肝移植,介入栓塞治療,微波凝固治療,射頻消融治療,冷凍外科,無水酒精瘤內(nèi)注射,系統(tǒng)化療,靶向藥物治療,肝癌的外科治療（古代）,公元前2600年《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早記載了肝臟腫瘤的臨床特征公元前500年Hippocrates進(jìn)行了肝臟膿腫的切開引流公元前100年Celsus進(jìn)行了同Hippocrates的嘗試,肝癌的外科治療（早期）,17世紀(jì)早期Fabricius Hildanus切

2、除了受損的肝臟，是傷者獲救1716年Berta成功的實施了外傷肝臟的切除1850年Samuel Cooper對受損的肝臟造成膽漏不會致命的特性做出了描述1870年Bruns切除出了外傷肝臟破裂部分但是第1例選擇性肝臟切除已無從考證,肝臟的外科治療（選擇肝切除的萌芽階段）,1886年Lius切除了肝左葉一個有蒂的腫瘤，不幸的是手術(shù)中由于蒂回縮，造成大出血患者死亡1887年Langenbuch成功切除了肝臟左葉一個帶蒂的腫瘤18

3、90年Tittany（美國）用剪刀和烙鐵切除了肝臟的一個炎性包塊1891年Lucke完成了第1例肝左葉切除1892年Keen切除了肝右葉邊緣的囊腺瘤，1897年切除1例血管瘤，1899年切除一個肝左葉巨大原發(fā)性肝癌（因其在術(shù)中應(yīng)用了腫瘤根部結(jié)扎術(shù)，被認(rèn)為是第1位真正意義上完成肝切除術(shù)的醫(yī)生）,肝臟的外科治療（選擇肝切除的發(fā)展階段）,1910年Wendel完成了真正意義的近右半肝切除術(shù)（沿Canflie線）1940年Cattell切

4、除第1例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,肝臟的外科治療（選擇肝切除的成熟階段）,20世紀(jì)40年代隨著抗生素、輸血技術(shù)、麻醉技術(shù)的改進(jìn)，推動了肝臟外科的發(fā)展50～70年代大肝癌規(guī)則性切除階段70～80年代小肝癌規(guī)則性葉段切除階段20世紀(jì)90年代后，肝癌切除術(shù)已經(jīng)成為安全的治療選擇。,規(guī)則肝切除的發(fā)展史,1654年Glisson《肝臟解剖》中揭示了肝內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)，首次描述了肝段解剖1888年Rex提出了肝也概念（以膽囊和下腔靜脈左緣連線分為左右肝葉）

5、1899年Keen完成了首例左肝外葉癌切除術(shù)1952年Lortat Jacob和Robet報道了肝外離斷出肝和入肝血管后實施右半肝切除，其規(guī)則肝葉切除奠定了肝臟外科的基礎(chǔ)1957年Goldsmith 和 Wooldburne正式提出規(guī)則性肝葉切除,我國肝臟外科發(fā)展史（1）,20世紀(jì)50年代以前我國未見肝切除報告1958年夏穗生、裘法祖及孟獻(xiàn)民先2后報道了肝切除治療原發(fā)肝癌的經(jīng)驗至1960年7月我國已完成各類肝切除197例60年

6、代吳孟超對肝癌肝切除技術(shù)做了一些改進(jìn),我國肝臟外科發(fā)展史（2）,70年代湯釗猷將AFP用于原發(fā)肝癌普查，發(fā)現(xiàn)了一大批直徑<5cm的肝癌80年代湯釗猷利用TACE使肝臟腫瘤縮小，再行二期手術(shù)治療肝癌90年代后影像技術(shù)的發(fā)展，使得肝切除術(shù)已成為一項廣泛開展的安全常規(guī)手術(shù),肝移植治療發(fā)展史（1）,用活體供體作為原位肝移植的供體來源的想法起源于1966年及1969年。二十世紀(jì)八十年代以來隨著肝臟移植技術(shù)的日益成熟1988年12月8

7、日巴西Raia3等人首次為一名4歲半的小女孩進(jìn)行了活體肝移植的嘗試，該患兒患有先天性膽道閉鎖。但患兒不幸死于術(shù)后第六天的血液透析過程中。1989年7月21日進(jìn)行了第二次活體肝臟移植的嘗試。受體為一位患有Caroli’s 病伴有肝纖維化的患者。供者術(shù)后恢復(fù)順利，但受體術(shù)后出現(xiàn)肝功能延遲恢復(fù)，于術(shù)后24天時仍伴有黃疸。再以后該例患者的恢復(fù)情況沒有相關(guān)報道。1989年7月澳大利亞的Strong4等人用取自供者左外葉的供肝完成了世界上成功的

8、第一例成人對兒童的活體肝移植手術(shù)。同年美國芝加哥大學(xué)的Singer5等人發(fā)起了活體移植的研究與倫理道德的討論，以期能建立獲取共識的規(guī)范。日本的 Nagasue7 等人于1989年首次進(jìn)行了這種手術(shù)。受體存活了285天后死于供體排斥及多器官功能衰竭。隨后Ozawa8等人于1990年6月完成了日本首例成功的活體肝移植手術(shù)。,肝移植治療發(fā)展史（2）,1963年初，Starzl教授首次為一位3歲的先天性膽道閉鎖癥的患兒實施了原位肝移植，但

9、因手術(shù)出血過多失敗。1967年Starzl教授為一位肝癌患兒實施了原位肝移植手術(shù)，400天后因肝癌復(fù)發(fā)死亡。1967年抗淋巴細(xì)胞球蛋白（AI-G）、硫唑嘌呤、腎上腺皮質(zhì)激素被聯(lián)合應(yīng)用于臨床在接下來的10年里全世界共有200例肝移植實施。1977年全世界有43個單位開展肝移植手術(shù)，共有318次手術(shù)實施，最長生存期達(dá)7年。1983年美國正式承認(rèn)肝移植是終末期肝病的治療方式，并得到推廣。目前全世界有200個以上的肝移植中心。,我國

10、肝移植治療發(fā)展史,1977年開始了原位肝移植，并取得了初步成功。1977-1983年，我國肝移植例數(shù)達(dá)到了57例。隨后由于病例選擇、免疫抑制劑缺乏、技術(shù)經(jīng)驗不足等原因，造成多數(shù)病例術(shù)后未能長期生存。1991-1993年僅有5例原位肝移植，但生存期均未超過3個月。1993-1996年肝移植技術(shù)再次迅速發(fā)展。1993-1998年共有72例手術(shù)實施，1例存活超過10年。1999年突破100例。2000年達(dá)200例次。截止到200

11、5年全國共實行肝移植手術(shù)已經(jīng)超過了3300例次。,介入栓塞治療發(fā)展史（1）,1986年Hasher、Morton 、Roentgen發(fā)現(xiàn)X線不久即用石膏作造影劑開始對尸體動脈做造影研究1910年franck和Alwens進(jìn)行了狗和兔的動脈造影1924年Brook用50%碘化鈉做了人體股動脈造影1941年Farinas采用股動脈切開插管技術(shù)做腹主動脈造影,介入栓塞治療發(fā)展史（2）,1951年Bierman用手術(shù)暴露人體頸總動脈和肱動

12、脈的方法做選擇性內(nèi)臟動脈造影，并進(jìn)行了1次動脈灌注化療1953年Seldinger首創(chuàng)了經(jīng)皮動脈穿刺，導(dǎo)絲引導(dǎo)插管動脈造影技術(shù)1966年Zdezuki等發(fā)現(xiàn)碘油注入門脈可以選擇性停留在肝癌病灶區(qū)1974年Cho使用明膠海綿進(jìn)行栓塞取得成功,介入栓塞治療發(fā)展史（3）,1976年Goldstem對56例肝癌患者使用明膠海綿進(jìn)行栓塞治療取得了較好效果1977年Yamada采用明膠海綿浸入10mg絲裂霉素中的化療栓塞法進(jìn)行肝癌治療19

13、79年Nakakma經(jīng)肝動脈注射碘油發(fā)現(xiàn)碘油可以長期滯留于肝臟1980年Bachward首次使用植入式輸液泵灌入化療藥物1981年Kato采用帶藥微囊進(jìn)行化療栓塞1985年Ohish用碘油、化療藥物、明膠海綿聯(lián)合化療栓塞,介入栓塞治療發(fā)展史（4）,1986年Hattiori提出經(jīng)腹壁下動脈入路留置化療泵進(jìn)行長期規(guī)律性化療藥物灌注在此之后介入栓塞治療得到了廣泛應(yīng)用,微波凝固治療（1）,公元前500年Hippoctates曾用溫?zé)岑?/p>

14、法治療過腫瘤1866年Busch首先報道1例小兒面部肉瘤因丹毒感染高溫后腫瘤消失的病例1884年Bruns報道1例晚期黑色素瘤感染丹毒后消失病例1893年Coley采用反復(fù)接種鏈球菌、丹毒等混合毒素誘發(fā)高溫治療腫瘤（12/38完全治愈）1898年Westcrmark報道熱灌裝局部治療晚期宮頸癌,微波凝固治療（2）,20世紀(jì)60年代以來高溫治療再度興起，高溫與化療、放療相結(jié)合治療腫瘤取得了重大進(jìn)展20世紀(jì)70年代以來各種影像技術(shù)

15、發(fā)展，特別是超聲技術(shù)的發(fā)展，在超聲引導(dǎo)下針對腫物的局部治療得到臨床的普遍應(yīng)用20世紀(jì)80年代以后隨著電子和計算機(jī)技術(shù)發(fā)展，多種現(xiàn)代化熱療儀問世20世紀(jì)90年代影像引導(dǎo)適形凝固方法從實驗走向臨床，顯示了其在腫瘤治療上的明顯優(yōu)點,微波凝固治療（3）,20世紀(jì)70、80年代微波技術(shù)最初是輔助外科止血和用來設(shè)定腫瘤安全邊界1972年Hlom和Goldberg幾乎同時研制成功超聲引導(dǎo)穿刺探頭，標(biāo)志了介入性超聲的開始1992年以來，超聲引導(dǎo)

16、下經(jīng)皮局部熱療凝固治療在國內(nèi)興起，被譽為介入性超聲發(fā)展史上的里程碑1994年日本學(xué)者Seki報道超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺微波凝固療法治療小肝癌獲得成功,微波凝固治療（4）,1996年董寶瑋（301醫(yī)院）等對超聲引導(dǎo)下植入式微波凝固治療儀及輻射點擊進(jìn)行了改進(jìn)，擴(kuò)大了治療適應(yīng)癥近年來，何文等采用低功率、長時間、分段組合凝固方法治療大肝癌取得較好療效目前該技術(shù)得到了廣泛應(yīng)用,射頻消融治療簡史（1）,1977年storm等首次通過磁力線圈導(dǎo)入射頻

17、高溫對腫瘤進(jìn)行實驗性治療1983年Gabriele開始在臨床應(yīng)用射頻高溫?zé)岑焼为氈委煟[瘤主要用于肝癌治療1990年Rossi等提出了采用間質(zhì)性熱療經(jīng)皮消融治療肝癌的可能性1993年Rossi發(fā)表了射頻消融治療肝癌的臨床研究,射頻消融治療簡史（2）,1995年Goldberg發(fā)表文章論述了2-5根陣列電極治療肝癌效果評價1997年Solbiati報道了Cooled-tip針進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移癌消融的初步研究成果在此之后“射頻消融是一種

18、安全有效的治療方法”這一觀點得到公認(rèn)2009年4月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院陳敏華教授出版了《肝癌射頻消融-基礎(chǔ)與臨床》一書,冷凍外科發(fā)展史（1）,1851年James Arnott首次應(yīng)用冷凍治療腫瘤1938年Fay和Henney對冷凍治療的系統(tǒng)分析引起了廣泛關(guān)注1961年液氮冷凍機(jī)出現(xiàn)，冷凍治療技術(shù)得到廣泛應(yīng)用,冷凍外科發(fā)展史（2）,1973年上海醫(yī)科大學(xué)開始利用冷凍技術(shù)治療肝癌1998年第3代冷凍設(shè)備面試，使得不同形狀、不同體積、不

19、同部位的腫瘤的適形冷凍技術(shù)取得了令人鼓舞的治療效果目前，冷凍技術(shù)發(fā)展迅速,系統(tǒng)化療（單藥）,自上世紀(jì)50年代以來肝癌化療進(jìn)展不大，單藥有效率不超過20%Pohl證實表阿霉素對不可切除肝癌，尤其是AFP較低肝癌有積極治療作用吉西他濱在體外對肝癌有抑制作用，但I(xiàn)I期臨床試驗結(jié)果不佳5-Fu顯示一定的抗腫瘤活性，推薦450 mg / M2，d1-5,α,系統(tǒng)化療（聯(lián)合）,Boucher聯(lián)合應(yīng)用表柔比星、順鉑、5-Fu治療肝癌反應(yīng)差，療

20、效低Benson應(yīng)用5-Fu以及雙氫嘧啶脫氫酶抑制劑Eniluracil口服，作用不明顯ADM+DDP+5-Fu 6周期，共治療50例患者：PR13例；AFP下降15例；9例進(jìn)行了化療后手術(shù)切除，其中4例未見癌細(xì)胞Sakon用5-Fu（450mg/M2×14天）合并α-干擾素治療門脈受侵肝癌，取得了一定療效Leung用α-干擾素、ADM、5-Fu聯(lián)合方案治療肝癌有效率為16.8%，中位生存期30.9周,系統(tǒng)化療（當(dāng)前）

21、,2004年ASCO會議上推薦奧沙利鉑應(yīng)用于肝癌治療2009年FOLFOX化療被寫入《中國原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療專家共識》2011年奧沙利鉑被《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2011版》收錄2013年3月25日奧沙利鉑在中國獲批作為HCC的化療藥物,靶向藥物治療,2007年ASCO年會上Llovet等報告了索拉非尼與安慰劑對照治療晚期HCC的歐美區(qū)國家的III期研究結(jié)果：索拉非尼顯著延長了HCC患者的生存期2007年10月歐盟藥品監(jiān)督管理局（

22、EMEA）批準(zhǔn)了索拉非尼應(yīng)用于HCC治療2007年11月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)索拉非尼應(yīng)用于不可切除的晚期HCC,無水酒精瘤內(nèi)注射（PEI）,1983年Sugiura發(fā)表經(jīng)皮酒精瘤內(nèi)注射 （P EI）治療肝細(xì)胞1991年-2000年臺北市仁愛醫(yī)院326位HCC患者98位接受了PEI治療1983年日本學(xué)者杉甫等采用超聲介入PEI治療肝癌目前，由于較大腫瘤多有纖維分隔，使得乙醇難以完全均勻彌散加上血流沖刷作用，使得該技

23、術(shù)療效降低，副反應(yīng)加大PEI主要應(yīng)用于≦3cm的肝癌治療，并且療效肯定,,,,,,1890,肝癌切除,1960,1970,1990,1950,1980,2007,肝移植,介入栓塞,微波凝固,射頻消融,冷凍治療,系統(tǒng)化療,索拉非尼,無水酒精瘤內(nèi)注射,肝癌治療發(fā)展歷史,肝癌放療史,,探索階段： 對肝臟放療是危險的,研究階段：經(jīng)歷全肝照射，局部照射、全肝移動條照射、超分割放射治療等變遷,,停滯階段： 放射治療在肝癌的治療方法中幾乎消失，大多

24、數(shù)醫(yī)生認(rèn)為放療對肝癌沒有作用,,,,20世紀(jì)20年代初,20世紀(jì)50-60年代,20世紀(jì)80、90年代,,,,,,,,例如，美國紀(jì)念斯隆-凱特林（Sloan-Kettering）癌癥中心于1991-2001年共進(jìn)行1803例肝癌切除術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為45%，手術(shù)死亡率為3.1%.日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院于1994-2002年共進(jìn)行1056次肝切除，其中肝細(xì)胞癌（HCC）445例，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為39%，手術(shù)死亡率為零，不過他們以小肝癌切

25、除為主。我國香港瑪麗醫(yī)院1989-2003年進(jìn)行1222例肝切除術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為32.4%，總住院死亡率為4.9%，其中1989-1995年HCC肝切除死亡率為9.5%，而1996-1997年110例HCC切除死亡率為零。）,肝癌的外科治療,①大肝癌規(guī)則性切除階段（50～70年代）；②小肝癌規(guī)則性葉段切除階段（70～80年代）；中國的肝癌外科治療始于1961年，當(dāng)時手術(shù)死亡率還很高，達(dá)30%以上。到20世紀(jì)80年代，肝癌切