糖尿病 醫(yī)學(xué)課件(中醫(yī)的精髓)

1、,糖尿病的治療用藥,,,糖尿病已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共健康問題，估計(jì)全球約有1.32億人。2010年達(dá)2.4億。我國(guó)現(xiàn)有2000萬～3000萬人。其中Ⅱ型占90～95%。糖耐量減退者3000～4000萬。 “糖尿病”一詞來源于英文“Diabetes Mellitus”，在希臘語中“Diabetes”意味著極度的口渴以及多尿；而“Mellitus”在拉丁語中則表示蜂蜜，因此顧名思義，“糖尿病”即患者的尿中有過多的糖份

2、。 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，古人就已經(jīng)對(duì)糖尿病的癥狀予以了描述并且將其形象地稱為"消渴癥"。高血糖則會(huì)進(jìn)一步引起極度口渴、多尿、視力下降、易疲勞以及其它癥狀。,第一節(jié) 糖尿病的分類及治療原則 糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導(dǎo)致的，以慢性血糖升高為特點(diǎn)的一組代謝性疾病。 多因素誘發(fā)。 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)糖尿?。?

3、 隨機(jī)血糖>=11.1mmol/L，F(xiàn)PG＞=7.0 mmol/L或2hPG＞=11.1mmol/L； (2)正常：FPG＜6.1mmol/L-1； (3)糖耐量異常(IGT)：FPG＜7.0mmol/L和2hPG>=7.8mmol/L和(或)＜11.1mmol/L； (4)空腹糖耐量低減(IFG)：FPG＞=6.1mmol/L和＜7.0mmol/L； 臨床表現(xiàn)：

4、高血糖、糖尿、多飲、多尿及多食， 慢性并發(fā)癥：心血管、腎；視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)的病變， 急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒，高滲性非酮癥糖尿病昏迷。,一、 糖尿病類型 Ⅰ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病患者 妊娠糖尿病 特異型糖尿病,★ Ⅰ型糖尿病,Ⅰ型糖尿病(IDDM)為兒童及青少年最常見的內(nèi)分泌疾病，一旦發(fā)病需終生注射胰島素．其急慢性并發(fā)癥是兒童及其成年后致死和致殘的主要原因。不

5、同國(guó)家Ⅰ型糖尿病的患病率有較大的不同，Ⅰ型糖尿病大約占總糖尿病患者的5%至10%，大多數(shù)糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病。,危險(xiǎn)因素 家族史 Ⅰ型糖尿病家族史。 人 種 白種人。盡管 Ⅰ型糖尿病發(fā)生在各個(gè)種族中，但是，其更容易發(fā)生在白種人中。 年 齡 小于20歲。半數(shù)Ⅰ型糖尿病患者發(fā)病時(shí)年齡小于20歲。,病因 遺傳：Ⅰ型糖尿病不完全是由遺傳引起的。但有遺傳傾向。遺

6、傳在Ⅰ型糖尿病發(fā)病中有可能起到了一定的作用。研究表明，Ⅰ型糖尿病家族史可以使疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素升高，近十余年來，研究人員發(fā)現(xiàn)一系列基因有可能使Ⅰ型糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)性升高，但是卻未能發(fā)現(xiàn)單一基因可以導(dǎo)致Ⅰ型糖尿病發(fā)病。,自身免疫：抗胰島細(xì)胞胞漿抗體(ICCA) 抗胰島B細(xì)胞表面抗體（ICSA） 抗胰島素自身抗體(IAA)

7、 谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）,病毒：流行性腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒等。 臨床中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，有些青少年在病毒感染后很快會(huì)發(fā)生Ⅰ型糖尿病，在某些病毒流行期后，總會(huì)有Ⅰ型糖尿病發(fā)病率的顯著升高。 這些病毒所含有的蛋白質(zhì)與β細(xì)胞上的蛋白質(zhì)相似，免疫系統(tǒng)對(duì)β進(jìn)行攻擊，殺死了正常的β細(xì)胞，使得人體喪失了產(chǎn)生分泌胰島素的能力，從而引起Ⅰ型糖尿病發(fā)生。,化學(xué)物質(zhì)及藥品：如四氧嘧啶、鏈脲菌素等 牛奶：研究發(fā)現(xiàn)嬰兒喝過多的牛奶，

8、有可能使發(fā)生Ⅰ型糖尿病的危險(xiǎn)性升高。牛奶中的某些蛋白質(zhì)與在β細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的某些蛋白質(zhì)有非常相似的地方，從而導(dǎo)致被攻擊。目前學(xué)術(shù)界還存在有許多的爭(zhēng)論。最近的一些研究并沒有發(fā)現(xiàn)在嬰兒中，喝牛奶與Ⅰ 型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)性升高之間存在有任何相關(guān)。盡管這種可能性僅是一種非常小的機(jī)率，但是畢竟有研究發(fā)現(xiàn)牛奶有可能增加了發(fā)生Ⅰ 型糖尿病的危險(xiǎn)性，因此這就進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了母乳喂養(yǎng)的重要性。,★ Ⅱ型糖尿病 90～95% 為Ⅱ型糖尿病。 胰島

9、素抵抗 胰腺代償分泌使血糖水平維持在較為正常的范圍內(nèi)。失代償后，胰島素分泌模式開始出現(xiàn)異常，進(jìn)餐后更加明顯，使葡萄糖在血液中蓄積，血糖水平超出正常范圍，引起Ⅱ 型糖尿病。 體重增加、體育活動(dòng)減少，Ⅱ型糖尿病中的這種情況會(huì)進(jìn)行性加重。 胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗是引起Ⅱ型糖尿病發(fā)病的兩個(gè)不可缺少的原因。,胰島素抵抗 指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。 在存在有胰島

10、素抵抗的個(gè)體中，為了代償胰島素生物作用的缺陷，胰島素分泌異常地升高；在發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，只有較高水平的胰島素才能恰當(dāng)?shù)卮碳て咸烟窍蚣∪饧爸窘M織中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，并且抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。但是，在這些個(gè)體中，血漿葡萄糖水平將不可避免地升高，最終將會(huì)引起糖尿病的發(fā)生。 胰島素抵抗經(jīng)常伴隨著較多的其它異常，包括肥胖、高血壓、高血脂及高尿酸血癥，此外胰島素抵抗還多伴隨著久坐的生活方式。 分子生物學(xué)上的

11、異?？蓪?dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生。如胰島素受體表達(dá)的降低；信號(hào)傳導(dǎo)途徑的異常。胰島素受體基因的突變也將會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，但是發(fā)生此類情況的患者數(shù)量有限。,危險(xiǎn)因素　 遺傳：與Ⅰ型糖尿病一樣，Ⅱ型糖尿病有較為明顯的家族史 年齡：大多數(shù)Ⅱ型糖尿病于30歲以后發(fā)病。 在半數(shù)新診斷的Ⅱ型糖尿病患者中，發(fā)病時(shí)年齡為55歲以上。 　種族：與白種人及亞洲人比較，Ⅱ 型糖尿病更容易在土著美洲人、非洲—美洲人及西班牙人群中發(fā)生。 　超重、

12、肥胖及久坐的生活方式：隨著體重的增加及缺乏體育運(yùn)動(dòng)，胰島素抵抗會(huì)進(jìn)行性加重，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌缺陷和Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。,既往有妊娠糖尿病的婦女：既往的妊娠糖尿病增加了將來發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)性。 曾經(jīng)分娩過巨大胎兒的婦女：分娩胎兒體重大于4kg,此類婦女發(fā)生妊娠糖尿病的危險(xiǎn)性增高。 使用某些藥物：可以引起Ⅱ型糖尿病的藥物包括噻嗪類利尿劑、類固醇類藥物等。高血壓患者使用β受體阻斷劑與未服用任何藥物者比較患糖尿病上升2.8%

13、。 吸煙：吸煙指數(shù)在130以上的男性是130以下的1.37倍，女性為1.92倍。,病因　　 遺傳因素 事實(shí)上Ⅱ型糖尿病的遺傳性強(qiáng)于Ⅰ型糖尿病，研究認(rèn)為單一的基因變化不可以引起Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。 肥胖 是較為重要的危險(xiǎn)因素，是引起胰島素抵抗最常見的原因。與瘦者相比，肥胖者基礎(chǔ)及24小時(shí)胰島素分泌速率顯著升高3～4倍。與正常人相比，某些肥胖者胰島素分泌量升高了5～8倍，每24小時(shí)胰島素分泌量為500U。

14、肥胖也存在著遺傳易感性。 脂肪組織主要堆積在腹部易感性高。在中國(guó)，一半的Ⅱ型糖尿病患者為肥胖者，西方國(guó)家80%為肥胖者。肥胖引起胰島素抵抗的原因現(xiàn)在還不十分清楚。 在Ⅱ型糖尿病治療時(shí)，飲食及運(yùn)動(dòng)是非常重要的要素，因?yàn)檫@樣可以減輕體重、增加肌肉組織，這將使身體更為有效地利用胰島素，以降低血糖水平，有利于病情控制。,★ 妊娠糖尿病 　　 妊娠糖尿病是指，在既往無糖尿病史的婦女中，于妊娠期間發(fā)生了糖尿病。在美國(guó)，每年有13.5萬例新發(fā)生

15、的妊娠糖尿病。作為典型的妊娠糖尿病，當(dāng)婦女完成分娩后，糖尿病就會(huì)自行好轉(zhuǎn)。但研究發(fā)現(xiàn)，在分娩后的15年內(nèi)，40%的妊娠糖尿病患者將發(fā)展成為Ⅱ型糖尿病。所有懷孕婦女在妊娠第24周及第28周時(shí)，需要進(jìn)行檢查以除外妊娠糖尿病。,危險(xiǎn)因素 遺傳：妊娠糖尿病發(fā)病同樣有家族性。 肥胖：肥胖可以導(dǎo)致胰島素抵抗。 種族：與白種人及亞洲人比較，美洲西班牙人、土著美洲人以及非洲--美洲人發(fā)生妊娠糖尿病的危險(xiǎn)性大大升高，

16、因?yàn)檫@些種族人群更容易發(fā)生肥胖。,病因　　激素：孕婦會(huì)產(chǎn)生多種嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育必需的激素，這些激素有可能影響母體對(duì)胰島素的敏感性，而使母親發(fā)生胰島素抵抗。所有的懷孕婦女都會(huì)有不同程度的胰島素抵抗， 胰島素抵抗導(dǎo)致妊娠糖尿病的發(fā)生通常將會(huì)是在妊娠的第24周左右。故這個(gè)時(shí)期需要對(duì)妊娠婦女進(jìn)行檢查的原因.　　遺傳：因?yàn)槿焉锾悄虿〖阿蛐吞悄虿【鶗?huì)發(fā)生胰島素抵抗，因此研究人員認(rèn)為此兩種疾病有相同的遺傳背景。,★ 其他類型糖尿病雖然這些不同

17、類型的糖尿病多多少少有一些差別，但是它們有一個(gè)共同的特點(diǎn)，這就是人體利用葡萄糖的能力缺失或者下降，從而導(dǎo)致血糖的升高。長(zhǎng)期的高血糖可以引起人體多種組織損傷，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的形成。這些糖尿病并發(fā)癥有：,心臟病、中風(fēng)以及血管病變：這些統(tǒng)稱為心血管病變。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，心血管病變是引起人群死亡的首要原因。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心血管病變的危險(xiǎn)性顯著升高。腎臟病變：糖尿病腎病是引起腎衰的最為重要的原因。眼?。涸谌澜绶秶鷥?nèi)

18、，于新發(fā)生的失明病歷中，糖尿病是主要的誘因。神經(jīng)系統(tǒng)病變：此病變將影響糖尿病患者感覺疼痛的能力，并且可以導(dǎo)致足部及下肢的嚴(yán)重的感染。,糖尿病引起的并發(fā)癥是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。 所有的糖尿病并發(fā)癥可以通過嚴(yán)格血糖控制，從最大程度上進(jìn)行預(yù)防。如果糖尿病患者能將自己的血糖水平控制在接近正常的血糖范圍內(nèi)，則糖尿病并發(fā)癥就不會(huì)出現(xiàn)，或者出現(xiàn)得比較晚并且程度也較輕。嚴(yán)格血糖控制”并不是一件輕而易舉的事情，但是只要糖尿病患者能夠充分了解疾病所帶

19、來的危害，認(rèn)真掌握“嚴(yán)格血糖控制”的要領(lǐng)，花費(fèi)一些時(shí)間和精力，這一切都是可以做到的 。 目前還沒有完全認(rèn)識(shí)到糖尿病的病因，但遺傳及環(huán)境因素聯(lián)合在一起有可能是引發(fā)糖尿病的原因，如病毒感染、不良飲食習(xí)慣以及久坐的生活方式等。,二、糖尿病的藥物治療 糖尿病是慢性病，應(yīng)采用綜合治療原則，飲食控制、藥物治療和體育鍛煉是治療糖尿病的主要手段。治療的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近正常范

20、圍，糾正代謝紊亂，防止或減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。 I型糖尿病患者發(fā)病突然，年齡多在30歲以下，常發(fā)生酮癥，依賴胰島素治療； Ⅱ型糖尿病患者發(fā)病緩慢，年齡多在30歲以上，臨床癥狀不明顯，少見酮癥發(fā)生，約有20％～30％病人需要胰島素治療，并同時(shí)控制飲食、體育鍛煉和應(yīng)用口服降血糖藥物。,㈠、胰島素 胰島素(insulin)由β細(xì)胞分泌 分子量 56000，酸性蛋白質(zhì)

21、 51個(gè)氨基酸，由A、B二條多肽組成，其間通過兩個(gè)二硫鍵以共價(jià)相聯(lián)。 藥用胰島素由豬、牛胰腺提取，1965年我國(guó)科學(xué)家首先合成了結(jié)晶牛胰島素，目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成人的胰島素。,[藥理作用] ● 對(duì)代謝的影響(1)糖代謝：降低血糖 促進(jìn)葡萄糖對(duì)細(xì)胞膜的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 加速葡萄糖的氧化和酵解 促進(jìn)葡萄糖的利用 促進(jìn)糖原合成

22、 抑制糖原分解和異生(2)脂肪代謝：抑制脂肪分解 增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)脂肪的合成并抑制其分解 減少游離脂肪酸和酮體的生成(3)蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。 ●促細(xì)胞生長(zhǎng)作用 與胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor，IGF) IGF-l受體結(jié)合IGF-l和IGF-

23、2，促細(xì)胞生長(zhǎng)。,[作用機(jī)理] 胰島素與胰島素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，已知胰島素受體為細(xì)胞表面的糖蛋白，是由2個(gè)α亞單位(125000)和2個(gè)β亞單位(90000)所組成，當(dāng)胰島素與其受體α亞單位結(jié)合后，β亞基自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶(Tpk)，迅速引起胞內(nèi)其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。從而啟動(dòng)了磷酸化連鎖反應(yīng)。胰島素受體激酶被激活后通過第二信使如磷脂肌醇系統(tǒng)等產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。,[藥動(dòng)學(xué)] 口服無效 被消化

24、酶破壞 皮下注射，吸收快、代謝快，t1/2為9min，但作用可以維持?jǐn)?shù)小時(shí)。 肝和腎代謝，組織中的胰島素經(jīng)胰島素酶和谷胱甘肽胰島素脫氨酶滅活。,[臨床應(yīng)用] (1) 胰島素依賴型糖尿病(Ⅰ型) (2) 非胰島素依賴型(Ⅱ型)糖尿病 經(jīng)飲食控制和久服口服降血糖藥無效，或各種急性或嚴(yán)重的并發(fā)癥，如酮癥酸中毒，非酮性高血糖高滲性昏迷，嚴(yán)重的心、肝、腎、腦及眼的并發(fā)癥。 (3) 繼發(fā)性

25、糖尿病，如垂體性糖尿病 胰島素的制劑很多，其溶解度主要取決于它的物理狀態(tài)，鋅含量和緩沖液的性質(zhì)，根據(jù)其作用的時(shí)間分為短效、中效和長(zhǎng)效類。,[不良反應(yīng)] 1.低血糖反應(yīng) 常見，為胰島素過量所致 癥狀：饑餓感、頭暈、出汗、心跳、煩躁、驚煩甚至昏迷。 為了防止低血糖癥的嚴(yán)重后果，應(yīng)隨時(shí)準(zhǔn)備糖食，嚴(yán)重者可靜脈注射葡萄糖。 2．過敏反應(yīng) 發(fā)生率低，一般反應(yīng)輕微而短暫。

26、 蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫、紫癜，偶可引起休克， 使用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素以及脫敏療法，嚴(yán)重反應(yīng)者應(yīng)中斷胰島素治療。 雜質(zhì)所致，近幾年來應(yīng)用高純度制劑或人用胰島素，很少發(fā)生上述反應(yīng)。,3．胰島素耐受性(insulin resistance) 糖尿病患者應(yīng)用超過常用量的胰島素后沒有出現(xiàn)明顯的低血糖反應(yīng)，即發(fā)生胰島素耐受，通?；颊呙咳找葝u素用量超過200 IU的情況稱為胰島素耐受現(xiàn)象。

27、 急性耐受性常因感染、創(chuàng)傷、手術(shù)或酮癥酸中毒等并發(fā)癥而引起。 慢性耐受性與胰島素抗體的產(chǎn)生有關(guān)，該抗體與胰島素結(jié)合形成復(fù)合物影響胰島素的生物活性，減弱了胰島素的降血糖作用；生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和胰高血糖素分泌過多時(shí)，可引起組織對(duì)胰島素反應(yīng)不敏感，也與慢性耐受性有關(guān)。,4. 其他 局部皮下脂肪萎縮：注射部位出現(xiàn)凹陷或硬結(jié)，這可能與胰島素制劑中有雜質(zhì)有關(guān)，當(dāng)停止該部位的注射后緩慢自然恢復(fù)。處理措施包括

28、勤更換注射部位，更換高純度胰島素，也可以局部理療。 浮腫：初用胰島素者出現(xiàn)浮腫，這是由于水鈉潴留所致。輕癥者在數(shù)日內(nèi)可自行消退，浮腫較重者可用利尿藥治療。,[藥物劑量和用法] 糖尿病患者表現(xiàn)的癥狀差異大，對(duì)胰島素制劑的反應(yīng)亦有很大差異，因此，個(gè)體化用藥是十分重要的。胰島素依賴型糖尿病患者， 在一般情況下，胰島素的需要量為0.6-0.7u／(kg·d)。一般2-4g糖給與注射1 IU

29、胰島素，輕型病例，每日給胰島素20IU以下，重型病例40 IU以上,中型病例，在20 IU-40 IU之間，對(duì)糖尿病昏迷，可將100 IU胰島素與葡萄糖50-100g一同靜脈注射?；颊叩囊葝u素用量受病情輕重，病人的運(yùn)動(dòng)量，飲食的熱量和成分等因素的影響，其劑量應(yīng)按每日尿糖總量或血糖超過正常標(biāo)準(zhǔn)的總量，來調(diào)整胰島素的用量，,[胰島素給藥方法的改進(jìn)] 1. 將胰島素經(jīng)鼻腔植入小片給藥，緩慢釋放胰島素，可維持幾天或幾周藥效。

30、 2. 關(guān)閉環(huán)系統(tǒng)(closed-loop systems) 小型胰島素釋放裝置，可以根據(jù)體內(nèi)血糖水平調(diào)節(jié)給藥的劑量和速度。 包括 葡萄糖傳感器 微型計(jì)算機(jī) 泵 胰島素貯存庫， 優(yōu)點(diǎn) 理想地完全摹擬人體內(nèi)胰島B細(xì)胞的工作程序，迅速控制高

31、血糖使之恢復(fù)到正?；蚪咏?，而且穩(wěn)定性較好，血糖很少波動(dòng)，這是一般的皮下注射治療所不能實(shí)硯的。此外，使用這一裝置還可迅速糾正血脂代謝索亂，這也是一般皮下注射療法所不能達(dá)到的。 　 3.開放環(huán)系統(tǒng)(open-loop systems) 此系統(tǒng)是根據(jù)血糖的監(jiān)測(cè)來調(diào)節(jié)傳統(tǒng)劑量，采用皮下注射給藥方法，能很好地控制血糖水平。 4.口服胰島素 傳統(tǒng)方法又創(chuàng)傷、不能模仿生理性胰島素分泌?？诜奖銦o痛苦。

32、 問題：失活；吸收。 解決方法：保護(hù)層或保護(hù)性酶抑制劑；吸收促進(jìn)劑或粘膜表面活化劑 劑型：膠囊、膠丸、微囊。也又凝膠、片劑、乳液等。 缺點(diǎn)：劑量、消化道粘膜的毒副作用。,3. 其他 Exubera，已完成III期臨床試驗(yàn)。對(duì)299例DM患者應(yīng)用的結(jié)果顯示，達(dá)到并超過了注射胰島素的最佳水平(血糖濃度與注射胰島素組相比，平均下降了7％)，目前正等待FDA審查通

33、過。 口服胰島素 胰島素口服易被胃腸道酶破壞而失效，近年來美國(guó)研究人員對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)作了修飾，使之能抗降解破壞并能被腸道吸收進(jìn)入血液，應(yīng)用大劑量時(shí)，可達(dá)到與注射胰島素相當(dāng)?shù)慕堤亲饔谩?㈡、口服降血糖藥 胰島素是廣泛用于治療糖尿病的良藥，但必須注射給藥，這對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥患者來說，非常不便，人工合成口服降血糖藥口服有效，使用方便。,1. 磺酰脲類 磺酰脲類藥物作用于胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放.

34、 第一代 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 ，醋磺己脲，妥拉磺酰脲 其作用弱，維持時(shí)間短。 第二代 格列本脲(優(yōu)降糖)，格列吡嗪(美吡達(dá))，格列齊特(達(dá)美康.其作用較第一代強(qiáng)，降糖作用維持時(shí)間達(dá)24h。但這種長(zhǎng)時(shí)間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖。,第三代 格列美脲、格列喹酮 克服了前兩代的缺點(diǎn)，其作用強(qiáng)，起效快，作用維持時(shí)間較第二代藥物短(8—10h)，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。 格列美脲（

35、1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)400倍，較格列本脲強(qiáng)2倍，且無抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小時(shí)血糖，與此同時(shí)可降低空腹胰島素水平，且低血糖的發(fā)生率很低。 格列美脲還有胰外作用，通過脂肪和骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖運(yùn)載體4的轉(zhuǎn)位作用，提高外周組織對(duì)胰島轟的敏感性。 格列美脲的最大特點(diǎn)在于其特異性地作用于胰島細(xì)胞K+-ATP通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的K+-ATP通道作用。,[藥理作用] 降低正常人血

36、糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留30％正常功能 嚴(yán)重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴(yán)重衰竭的糖尿病人無效，,[作用機(jī)制] 直接刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素 機(jī)制：與胰島β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合（140KD亞單位結(jié)構(gòu)格列美脲與65KD亞單位結(jié)合），抑制ATP敏感的K+通道，開放電壓依賴性Ca2+通道，胞內(nèi)Ca2+濃度增加，胰島素釋放。 長(zhǎng)期應(yīng)用 增加胰島素受體的數(shù)量/受體的結(jié)合力

37、。從而增加了周圍組織對(duì)胰島素的敏感性和胰島素的作用。 降低血清高血糖素的水平,[藥動(dòng)學(xué)] 口服吸收快速、完全，生物利用度100％ 藥后約l小時(shí)起效，Tmax 2—3h代謝 肝臟代謝排泄 原型及代謝產(chǎn)物約60％經(jīng)腎臟排泄， 40％經(jīng)肝臟排泄，腎功能損害時(shí)經(jīng)肝排泄增多。 t1/2 單劑:5h左右，多劑量9h， 24—36小時(shí)在體內(nèi)完全清除，,[臨床應(yīng)用] 非胰島素依賴型糖

38、尿病，單用飲食控制無效的輕、中度型病例，對(duì)胰島素耐受的病例，可以和胰島素合用，減少胰島素的用量，一般應(yīng)在餐前0.5h服藥。 不宜用于I型糖尿病患者。,[不良反應(yīng)] 毒性較低，較為安全， 胃腸反應(yīng)：有胃腸不適、惡心、食欲不振，腹痛和腹瀉，大劑量應(yīng)用l～2月內(nèi)可出現(xiàn)肝損害和膽汁郁積性黃； 過敏反應(yīng)：皮疹，藥熱，皮膚紅斑等； 低血糖反應(yīng)：常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲為多見，老人和肝腎功能不良者

39、較易發(fā)生； 其他：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。 血液系統(tǒng)，粒細(xì)胞減少等。,[藥物相互作用] 磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等會(huì)發(fā)生血漿蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。,2. 雙胍類 甲福明(甲雙胍)、苯乙雙胍(苯乙福明)。[

40、藥理作用及機(jī)制] 對(duì)糖尿病病人有降糖作用，正常人無降糖作用。 機(jī)制：增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取 抑制肝糖原異生 抑制胃腸道吸收葡萄糖 增加胰島素與受體的結(jié)合能力 降低血漿高血糖素水平,[臨床應(yīng)用] 適用于肥胖和單用飲食控制無效者，可以與胰島素合用，治療I型糖尿病患者； 對(duì)胰島素耐受的病人，如不宜用磺酰脲類，可用雙胍

41、類，也可和第二代磺酰脲類合用治療對(duì)胰島素耐受的患者。[不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)] 厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，金屬味。 乳酸血癥，苯乙雙胍發(fā)生率多。 嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重心臟血管疾病及重度感染的病者，不宜用雙胍類藥物。,㈢、糖尿病的其他用藥 1.α-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖(拜糖平) 放線菌培養(yǎng)液分離而得的復(fù)雜低聚糖。 [藥理作用] 降低空腹血糖和減輕尿糖

42、 降低甘油三酯和減輕體重 使全天血糖平穩(wěn)、緩慢的維持在一定水平 改善糖化血紅蛋白濃度，使其不升高甚至降低， 減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生率 預(yù)防DM合并癥的發(fā)生和發(fā)展,作用機(jī)制：可逆性地抑制小腸粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化復(fù)雜多糖和蔗糖速度，延緩葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高； [應(yīng)用] 可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿

43、病（Ⅰ型單用無效） 尤適用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 [不良反應(yīng)] 體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高 胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低。,2．醛糖還原酶抑制藥 托瑞司他(to1restate) 糖尿病發(fā)病中，葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲歼^程加速，使紅細(xì)胞、晶體、外周神經(jīng)和腎等組織中山梨醇含量增加，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的主要環(huán)節(jié)，本藥主要用于治療糖

44、尿病并發(fā)的外周神經(jīng)性疾病、不良反應(yīng)較輕，常見有頭暈、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹瀉等，肝腎功能不全、孕婦、授乳期婦女及休克者不用。,3．胰島素增敏劑： 噻唑烷二酮(thiazalidinedione)類：如曲格列酮(96年FDA批準(zhǔn)在美上市，2000年停止使用)，羅格列酮，比格列酮。[藥理作用] 增加脂肪及肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取和氧化； 增加糖原和脂質(zhì)合成； 減少肝糖原輸出及糖原分解； 增強(qiáng)對(duì)肝組織、脂肪組

45、織和肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性； 保護(hù)β細(xì)胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)； 糾正糖、脂代謝紊亂 降低糖化血紅蛋白(HbAIc)水平,不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰島素嚴(yán)重缺乏則不能奏效。最突出的特點(diǎn)是能改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖?？墒共秃笠葝u素、C肽和胰島素原下降。 機(jī)制：直接與過氧化物酶—增殖體受體(peroxisome prolifer

46、ator activated receptor-γ,PPARγ)結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用。PPARγ存在于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，該藥能增加末梢組織對(duì)糖的攝取和處理作用，并抑制肝糖異生從而降低血糖。。,應(yīng)用 主要應(yīng)用于對(duì)胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者?？蓡斡没蚺c胰島素、雙胍類或優(yōu)降糖協(xié)同使用。單用效果也很理想。 吡格列酮還可改善血脂代謝，使甘油三酪(TG)明顯降低和高密度脂蛋白(HDL)明顯升高，延緩DM合并癥的進(jìn)程。,

47、4. 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 問題： 磺脲類無論病人血糖濃度如何，持續(xù)刺激β細(xì)胞的作用，導(dǎo)致低血糖，低血糖癥是磺脲類降糖藥最常見的副作用。按時(shí)進(jìn)餐和加餐可以減少，但依從性差。 二甲雙胍 耐受性 胃腸道副作用，20～30%， 腎損害病人禁用。 曲格列酮 需要適當(dāng)?shù)囊葝u素水平作為藥物起效的先決條件，除非通過補(bǔ)充或同時(shí)使用刺激胰島素分泌的藥物以獲得足夠的胰島素，否則曲格

48、列酮可能在25～55%的病人中無效，曲格列酮還有肝損害作用，因此在治療前和治療的頭六個(gè)月應(yīng)該監(jiān)測(cè)血清肝酶。,瑞格列奈（諾和龍）為氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，是一種全新的治療Ⅱ型糖尿病的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，起效快、作用時(shí)間短，限制餐后血糖升高，可以靈活、方便地餐時(shí)服用。,[藥理作用] 類似磺酰脲類，通過關(guān)閉ATP-鉀通道促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素。 與磺酰脲類的不同： ① 它在β細(xì)胞膜上兩個(gè)受體結(jié)合位點(diǎn)的親

49、和力和磺酰脲相比明顯不同。 ② 不直接刺激β細(xì)胞的胰島素胞吐作用。只在3～10mmol/L的葡萄糖濃度時(shí)才顯著增加胰島素的釋放。而磺脲類則不同。 ③ 保護(hù)小鼠胰島素的生物合成 可以恢復(fù)DNP造成的小鼠胰島素釋放損傷。而磺脲類不同。,[臨床應(yīng)用] 適用于通過飲食、運(yùn)動(dòng)及其它藥物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及腎功能不良者。 應(yīng)用原則是“進(jìn)餐服用，不進(jìn)餐不服藥” 納格列奈作用

50、快持續(xù)時(shí)間短。,[不良反應(yīng)] 耐受良好，少數(shù)有頭昏、頭痛，上感，乏力、震顫。食欲增加等。 血脂代謝無不良影響。。 低血糖：和磺脲類相比發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性減少超過50%，尤其是當(dāng)病人自由地采取靈活/正常的飲食模式時(shí)，這個(gè)優(yōu)勢(shì)更加突出。 為了減少低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性，服用磺脲類的病人必須定時(shí)進(jìn)餐，并需在兩餐之間加餐，這樣做必然限制了病人的生活習(xí)慣和生活質(zhì)量的追求，而且在限制熱量、要求病人減

51、肥的同時(shí)，又勸其在餐間加餐似乎也不合邏輯。,4. 其他： ⑴. 胰島素降解抑制劑：氯喹、羥基氯喹。 抑制胰島素酶活性及抑制胰島素細(xì)胞外途徑降解，改善胰島素抵抗，降低高血糖及高胰島素血癥。報(bào)道15000U/d，經(jīng)氯喹治療后降低為700U/d。 ⑵. 釩：1985年發(fā)現(xiàn)降糖作用。 主要有釩酸鹽、釩氧化物及有機(jī)釩 體內(nèi)、外有胰島素樣作用 降血糖和血脂。 降血壓 口服

52、硫酸氧釩50mg,bid,34w,可改善胰島素耐藥性 對(duì)Ⅰ、Ⅱ型糖尿病均適用。已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床。,（3）鉻 人體必需的微量元素，三價(jià)鉻對(duì)人體有益，六價(jià)鉻是有毒的。人體對(duì)無機(jī)鉻的吸收利用率不到1％，有機(jī)鉻可達(dá)10％一25％。 鉻對(duì)調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝、維持體內(nèi)正常的葡萄糖耐量起重要作用，通過以鉻為主要成分的“葡萄糖耐量因子(GTF)“改善外周組織對(duì)胰島素的利用。補(bǔ)充足夠的鉻可減緩糖尿病病程，有利于Ⅱ型

53、糖尿病思者的血糖控制。 鉻每日推薦攝入量為50—200微克， 鉻還未正式作為降糖藥物進(jìn)入臨床。,(5) 抗氧化劑 煙酞胺(NA)、N-乙酞-L-半胱氨酸(NAC)、維生素C和維生素E。 氧自由基(FR)和一氧化氮(NO)通過干擾線粒體呼吸鏈功能和損壞DNA而使胰島細(xì)胞抗體出現(xiàn)在體循環(huán)中，這些抗體可在明顯的IDDM之前8年被控測(cè)到。 NA

54、 降低FR和NO而干擾免疫介導(dǎo)的β細(xì)胞損害； 增加細(xì)胞內(nèi)NAD的儲(chǔ)備 因此可增加細(xì)胞內(nèi)的能量供應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)，NA可預(yù)防和延遲糖尿病的發(fā)生。,NAC和維生素C、維生素E NAC能夠保護(hù)高血糖激發(fā)的胰島素分泌功能、中度降低血糖水平。 維生素C和維生素E單獨(dú)用時(shí)無此作用，與NAC合用時(shí)有療效。 組織學(xué)分析顯示，抗氧化劑治療

55、組患者的胰腺β細(xì)胞體積明顯大于未治療組。 機(jī)制 抗氧化劑抑制了高血糖狀態(tài)下由氧化物質(zhì)造成的β細(xì)胞凋亡、而沒有改變?chǔ)录?xì)胞的增殖。 因此認(rèn)為抗氧化劑在IDDM的治療中有重要作用。,三、其他治療措施 1. 藥物控制體重： 食欲抑制劑 可影響CA類及5—HT等遞質(zhì)在下丘腦的合成、釋放和攝取，抑制食欲，減少食物的攝人量，從而減輕體重。 ①．影響中樞5—HT類的藥物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟

56、西汀等。 芬氟拉明 促進(jìn)5—HT的釋放，并抑制其再攝取，通過下丘腦飽食中樞的作用，使食欲減退；且能促進(jìn)肌肉等組織攝取及利用葡萄糖，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性；還能抑制腸道內(nèi)脂肪的吸收，并能降低血清中總膽固醇及甘油三酯的含量，影響脂質(zhì)代謝。 右芬氟拉明 是芬氟拉明的活性右旋體。作用比芬氟拉明更強(qiáng)。該藥可改善患者的胰島素敏感性及糖耐量異常，降低血脂。 氟西汀 通過阻滯5—HT的再攝取，提高5—HT的功

57、能，其降低體重的程度與芬氟拉明相似。,②．影響中樞兒茶酚胺類的藥物：通過促進(jìn)中樞去甲腎上腺素和多巴破的釋放，阻斷NE的再攝取，增加交感神經(jīng)的活性，產(chǎn)生飽感，攝食減少，降低體重。如苯丁胺、溴隱亭等。 苯丁胺 為苯乙胺的衍生物，具有增加中樞CA類遞質(zhì)發(fā)揮抑制食欲的作用，增加胰島素的敏感性。 DA受體激動(dòng)劑 作用于 DA受體產(chǎn)生飽感，抑制食欲。,③．同時(shí)影響兒茶酚胺及5-HT的藥物 同時(shí)抑制NE及5—HT的再

58、攝??； 誘發(fā)飽感，影響食物的攝入； 還可以間接興奮 β3受體，增加代謝率；并可降低甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇。西布曲明為1997年 FDA批準(zhǔn)治療肥胖癥的新藥。,抑制腸道脂肪消化吸收的藥物 奧利司他(orlistat)為胃及胰腺脂肪酶的抑制劑，減少脂肪的吸收，且降低小腸對(duì)脂肪的吸收，降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，改善高密度脂蛋白及低密度膽蛋白的比例。當(dāng)采取較為平衡低熱卡的飲食方式時(shí)，

59、能抑制大約3O%攝入脂肪的吸收。,西米替丁 為 H2受體阻滯劑，可通過減少胃酸的分泌，減輕饑餓感，限制飲食的攝人，從而降低體重。 西米替丁懸液因?yàn)橛衅涮厥獾奈兜栏軠p輕患者的食欲。 據(jù)報(bào)道用西米替丁400mg每日3次治療43例超重的BMI在27.2—48.2的Ⅱ型糖尿病患者，12周以后體重下降5.O土2.2kg，體脂由原來的29.9土6.6%下降至25.3士7.4% 。空腹血糖、血胰島震、空腹胰島素／空腹血糖、、

60、甘油三酯均顯著下降，高密度酯蛋白膽固醇升高。說明西米替丁可以降低食欲及體重，改善代謝指標(biāo)。,苯氟雷司 為降血脂藥，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化形成作用：同時(shí)有雙胍類藥物的性質(zhì)，可降低血糖，提高胰島素的敏感性；還可抑制食欲，降低體重。,2. 胰腺/胰島細(xì)胞移植   胰島細(xì)胞移植70年代在大鼠上成功90年代267例。采用細(xì)胞免疫隔離技術(shù)使豬對(duì)猴異種移植803天血糖控制而不用胰島素。   步驟：獲取供體細(xì)胞

61、（尸體），消化，離心；門靜脈注射；免疫抑制。   問題：細(xì)胞來源少；免疫排異,異種胰島移植 豬胰島作為供體。新生豬胰腺組織內(nèi)有大量胰島干細(xì)胞，具有潛在的生長(zhǎng)、分化的能力，因此目前許多研究集中于胚胎或新生豬的胰島組織。有報(bào)道將新生豬胰腺組織移植到糖尿病鼠的腎包膜下，發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞量增加20倍以上，可能與β細(xì)胞復(fù)制和導(dǎo)管細(xì)胞向β細(xì)胞分化有關(guān)。 免疫排斥反應(yīng) 胰島的高死亡率問

62、題 隨著免疫隔離技術(shù)的發(fā)展成熟，異種胰島移植將是可行的替代治療方案。,胰腺導(dǎo)管細(xì)胞 對(duì)小鼠胰腺導(dǎo)管細(xì)胞的研究表明胰腺導(dǎo)管細(xì)胞在培養(yǎng)時(shí)的快速增殖中，胰腺導(dǎo)管細(xì)胞將失去其原有的表型而轉(zhuǎn)化為多潛能細(xì)胞，包括胰島細(xì)胞。最近，Bonner—Weir等在體外成功的培養(yǎng)人胰腺導(dǎo)管細(xì)胞，并將其誘導(dǎo)分化為能分泌胰島素的胰島細(xì)胞。,胚胎干細(xì)胞 胚胎干細(xì)胞是一種多潛能的末分化細(xì)胞，通過誘導(dǎo)、定向分化可形成不同的細(xì)

63、胞、組織。 Soria等構(gòu)建了含人胰島素基因和磷酸甘油酸激酶基因的載體，再將其轉(zhuǎn)染小鼠胚胎干細(xì)胞，采用基因捕捉技術(shù)篩選分泌胰島素的細(xì)胞株，隨后將細(xì)胞移植到鏈佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠脾臟，使小鼠血糖得到控制。 Lumelsky等報(bào)道，在體外誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞，獲得具有胰腺內(nèi)分泌腺樣多細(xì)胞團(tuán)，能分泌胰島素和其它胰源性激素，將這些細(xì)胞移植于STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠后，細(xì)胞團(tuán)存活并且保持胰島樣結(jié)構(gòu)。

64、 Suheir等報(bào)道，在體外培養(yǎng)和誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞(hES—H9)分化為具有噢細(xì)胞特征的細(xì)胞，該細(xì)胞可合成、分泌胰島素， 加拿大Shmpiro對(duì)7例Ⅰ型糖尿病型胰島移植，停用胰島素17個(gè)月。美國(guó)ADA考慮是否用“治愈”來描述。,3 基因治療 1999年Efrat等采用調(diào)控轉(zhuǎn)基因方法．從轉(zhuǎn)基因小鼠身上生產(chǎn)出β細(xì)胞株。這些細(xì)胞株產(chǎn)生的胰島素量與正常的胰島細(xì)胞相似．而且可對(duì)生理性刺激發(fā)生反應(yīng)而釋放胰島素。