中藥學(xué)之中+藥、天然藥物注冊(cè)技術(shù)要求及常見問題分析（藥學(xué)部分）+田恒康

1、中 藥、天然藥物注冊(cè)技術(shù)要求及常見問題分析（藥學(xué)部分）,田恒康,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)申請(qǐng)。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)程序申報(bào)。仿制藥申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。進(jìn)口藥品申請(qǐng)，是指境

2、外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的注冊(cè)申請(qǐng)。補(bǔ)充申請(qǐng)，是指新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)或者進(jìn)口藥品申請(qǐng)經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊(cè)申請(qǐng)。再注冊(cè)申請(qǐng)，是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請(qǐng)人擬繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口該藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)由原劑型批準(zhǔn)證明文件持有者申報(bào)。 采用新技術(shù)、新方法和新材料，可以提高藥品質(zhì)量，減少毒副反應(yīng)，降低成本，且與原

3、劑型比較有明顯優(yōu)勢(shì)的改劑型除外。 中藥保護(hù)品種申請(qǐng)受理之日起，暫停受理該品種的仿制申請(qǐng)。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請(qǐng)人提 供的研究數(shù)據(jù)，對(duì)藥品的安全性、有效性 和質(zhì)量可控性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)上市價(jià)值 和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，在此基礎(chǔ)上決定是否同 意該藥品上市。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。 申請(qǐng)人

4、采用其他評(píng)價(jià)方法和技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提交證明其科學(xué)性的資料。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,仿制藥申請(qǐng)，根據(jù)評(píng)價(jià)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 補(bǔ)充申請(qǐng)中，已上市藥品生產(chǎn)工藝等有重大變化的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)下列申請(qǐng)可以實(shí)行特殊審批：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；未在

5、國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；用于治療艾滋病的新藥；優(yōu)于已上市治療惡性腫瘤、罕見病等疾病藥品的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；突發(fā)事件應(yīng)急所必需的藥品。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,藥品的現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)檢查是指根據(jù)確定的生產(chǎn)工藝，對(duì)三批樣品的批量生產(chǎn)過程進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。,藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,補(bǔ)充申請(qǐng) 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)其變更影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度進(jìn)行評(píng)估，并選擇補(bǔ)充申請(qǐng)的途徑,

6、藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見稿）,在新藥審批期間，新藥的注冊(cè)分類和技術(shù)要求不因相同活性成分的制劑在國(guó)外獲準(zhǔn)上市而發(fā)生變化?！≡谛滤帉徟陂g，其注冊(cè)分類和技術(shù)要求不因國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)的相同活性成分的制劑在我國(guó)獲準(zhǔn)上市而發(fā)生變化。,中藥、天然藥物注冊(cè)技術(shù)要求,藥學(xué)研究涉及的方面,制備工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性對(duì)照品,一、制備工藝的研究,（一）原料的前處理,1、原料的鑒定與檢驗(yàn) 原料的鑒定是一切中藥研究、生產(chǎn)至關(guān)重要的第一

7、步，是保證中藥制劑質(zhì)量的前提。 鑒定與檢驗(yàn)的依據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)部、局頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)省、自治區(qū)、直轄市頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn),原料的前處理,2、對(duì)特殊原料的要求批準(zhǔn)文號(hào)管理的原料 提供購貨發(fā)票、生產(chǎn)資質(zhì)證明等 毒性藥材 提供自檢報(bào)告源自瀕危物種的藥材 注意來源的合法性和生產(chǎn)的可持續(xù)性,國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生藥材物種名錄共收載了野生藥材物種76種，涉及中藥材43種。,虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾酥、哈蟆油

8、、金錢白花蛇、烏梢蛇、蘄蛇、蛤蚧、甘草、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、關(guān)黃柏、血竭、川貝母、伊貝母、刺五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽、防風(fēng)、遠(yuǎn)志、胡黃連、肉蓯蓉、秦艽、細(xì)辛、紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、阿魏、連翹、羌活。其中虎骨、豹骨已被禁用。,原料的前處理,2、藥材的炮制與加工凈制切制炮炙粉碎,（二）劑型的選擇,1、劑型研究的意義 劑型是藥物應(yīng)用的必要形式。藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。,劑型的選

9、擇,2、劑型選擇的依據(jù)總體原則應(yīng)全面考慮與藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等相關(guān)的各種因素。三效：高效、速效、長(zhǎng)效 三?。簞┝啃?、毒性小、副作用小 五方便：生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、攜帶、使用方便,劑型的選擇——選擇依據(jù),根據(jù)臨床需要及用藥對(duì)象根據(jù)藥物性質(zhì)及處方劑量根據(jù)藥物的安全性和生物學(xué)特性考慮其他因素目前醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的整體技術(shù)水平、設(shè)備條件生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件市場(chǎng)需求,劑型的選擇,3、中藥注射劑應(yīng)根據(jù)臨床急

10、、重癥等用藥需要療效應(yīng)明顯優(yōu)于其他給藥途徑應(yīng)特別關(guān)注其安全性、有效性及質(zhì)量可控性,劑型的選擇,案例分析某中西復(fù)方制劑含藥材原粉的分散片、滴丸、軟膠囊等制劑緩、控釋制劑顆粒劑改為片劑，一次服用15片,（三）工藝路線的設(shè)計(jì),以安全有效為前提考慮藥材性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床用藥要求大生產(chǎn)的可行性、環(huán)境保護(hù)要求工藝的科學(xué)性、先進(jìn)性,（四）工藝研究的評(píng)價(jià)方法,化學(xué)方法 生物學(xué)方法,工藝研究的評(píng)價(jià)方法,《中藥、天然藥物提取純化工藝

11、研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2003）工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具有代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與合理的方法，對(duì)多因素、多水平同時(shí)進(jìn)行考察。 工藝研究過程中，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作出合理判斷的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)該是科學(xué)、客觀、可量化的。在具體評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合中藥、天然藥物的特點(diǎn)，從化學(xué)成分、生物學(xué)指標(biāo)以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮。,（五）評(píng)價(jià)工藝的要素,應(yīng)科學(xué)、客觀、可量化指標(biāo)成分生物學(xué)指標(biāo)環(huán)保、工藝成本等評(píng)價(jià)工藝路線評(píng)

12、價(jià)工藝參數(shù)轉(zhuǎn)移率,評(píng)價(jià)工藝的要素,指標(biāo)成分的選擇應(yīng)與藥理作用相吻合盡可能兼顧其他成分檢測(cè)方法較成熟,（六）提取工藝研究,常用的提取方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,提取工藝研究,提取揮發(fā)油 ：考察藥材粒度、浸泡時(shí)間、提取時(shí)間等乙醇回流：考察乙醇濃度、用量、提取次數(shù)、提取時(shí)間等。水煎煮：考察藥材粒度、浸泡時(shí)間、加水量、提取時(shí)間、提取次數(shù)等滲漉：考察藥材粒度、滲漉速度、滲漉液收集量等。,表（1）三

13、因素三水平設(shè)計(jì) 水平 A時(shí)間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時(shí)） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2

14、 4 2 3 3 5 3表（2） L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)號(hào) A時(shí)間 B溶劑量 C次數(shù) 黃芩苷含量 （小時(shí)） （倍） （次） （

15、%） 1 1 1 1 2.80 2 1 2 2 2.32 3 1 3 3

16、 2.18 4 2 1 2 2.48,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,水平 A時(shí)間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時(shí)） （倍） （次）

17、 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5

18、 3表2. L9（34）正交試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)號(hào) A時(shí)間 B溶劑量 C次數(shù) 得膏量 （小時(shí)） （倍） （次） （g） 1 1 1 1 3.39 2

19、 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2 1 2 4.52

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,（七）分離與純化工藝研究,常用的分離方法常用的純化方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定,（八）濃縮與干燥工藝研究,常用的濃縮方法常用的干燥方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定,（九）制劑成型性研究,制劑處方設(shè)計(jì)制劑處方量應(yīng)以1000個(gè)制劑單位計(jì)輔料品種及用量的確定制劑分劑量與使用量的確定,制劑成型性研究,制劑成型工藝研究方便藥物應(yīng)用，改善藥物不良?xì)馕短岣咚幬锏挠行院头€(wěn)定性

21、降低藥物毒、副作用,制劑成型性研究,輔料選擇原則滿足制劑成型、藥物穩(wěn)定的要求不與藥物發(fā)生不良相互作用避免影響藥品的檢測(cè)最低用量原則,制劑成型性研究,輔料的質(zhì)量應(yīng)具有法定標(biāo)準(zhǔn)選擇適宜的供貨來源，加強(qiáng)檢驗(yàn)進(jìn)口輔料應(yīng)提供進(jìn)口藥品注冊(cè)證,制劑成型性研究,參麥顆?！咎幏健考t參、南沙參、麥冬、黃精、山藥、枸杞子【制法】紅參用乙醇回流提取，藥渣與其余五味水煎二次，煎液濾過，濾液濃縮至適量，加等量乙醇沉淀，回收乙醇，濃縮至1.35（

22、80℃），加入紅參提取液和蔗糖920g，混勻，制粒，干燥，制成1000g，即得。,（十）中試研究,目的規(guī)模制劑處方量的10倍以上某些制劑應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模某些制劑可適當(dāng)縮小中試規(guī)模,中試研究,批次一般需經(jīng)過多次試驗(yàn)提供至少一批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)需提供的數(shù)據(jù)批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率所用藥材及中試樣品含量測(cè)定數(shù)據(jù)，計(jì)算轉(zhuǎn)移率,有效成分利用不當(dāng)?shù)睦?****膠囊,【制法】取丹參提取物，加輔料適量，

23、裝入膠囊，即得。 丹參提取物制法：取經(jīng)水煎后的丹參，干燥，粉碎，加90％乙醇回流三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過，沉淀物低溫干燥，粉碎，過篩，即得。,二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求,1、名稱 漢語拼音按制劑命名原則制定,2.處方,名稱書寫規(guī)范藥味排列有序處方量以出成品1000單位計(jì),3、制法,寫出全過程列出關(guān)鍵技術(shù)條件

24、控制半成品質(zhì)量,4、性狀,劑型藥品色澤.形態(tài).氣味等,5、鑒別,藥品注冊(cè)的鑒別要求原則上處方中各藥味均應(yīng)進(jìn)行鑒別研究。根據(jù)試驗(yàn)情況，選擇可行的鑒別方法列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 君藥、貴重藥、毒性藥應(yīng)特別注意。注意環(huán)保。,鑒別,常用鑒別方法 方法要求 專屬、靈敏、快捷、簡(jiǎn)便。顯微鑒別理化鑒別薄層色譜鑒別其他方法鑒別,鑒別,顯微鑒別 是利用顯微鏡對(duì)生藥及成方制劑中藥味的組織、細(xì)胞或內(nèi)含物等特征進(jìn)行鑒別例：六味地

25、黃丸 熟地黃 山茱萸（制） 牡丹皮 山藥 茯苓 澤瀉,鑒別,,鑒別,鑒別,理化鑒別 是用物理或化學(xué)的方法，對(duì)中藥材及其制劑所含的有效成分、主成分或特征性成分進(jìn)行定性分析。兒茶熒光素 方兒茶乙醇提取液，加少許氫氧化鈉液，振搖，加石油醚，石油醚層顯亮綠色熒光。,鑒別,薄層色譜鑒別注意針對(duì)性、

26、準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性注意操作環(huán)境對(duì)色譜質(zhì)量的影響 注意吸附劑的活性層析圖譜應(yīng)包括供試品、對(duì)照品或（和）對(duì)照藥材、陰性對(duì)照三部分內(nèi)容。對(duì)照藥材和對(duì)照品的選擇對(duì)照藥材的取樣量,鑒別,鑒別,其他鑒別方法氣相色譜鑒別 適于揮發(fā)性成分的鑒別 高效液相色譜鑒別電泳鑒別紫外分光光度法鑒別近紅外光譜鑒別分子生物學(xué)鑒別,鑒別,葉綠體DNA,核DNA,G. uralensis,G. glabra,G. inflata,,遺傳基因信息

27、,鑒定可能,每個(gè)基原品種的成分特性,,甘草的DNA鑒定,G.uralensis : glycycoumarineG.glabra : glabridinG.inflata : licochalcone A,,,鑒別,鑒別,6、檢查,制劑通則規(guī)定的項(xiàng)目,檢查,安全性 大孔吸附樹脂殘留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烴類）有機(jī)溶劑殘留物毒性成分重金屬和砷鹽其他,檢查,制劑中含有馬兜鈴酸的技術(shù)要求建議固定本品

28、所用藥材的品種，并對(duì)所用藥材及制劑進(jìn)行研究，查明所用藥材及制劑是否含有馬兜鈴酸，提供檢查方法的方法學(xué)研究資料（包括最低檢出限等）。若不含有馬兜鈴酸，請(qǐng)將該檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定“不得檢出馬兜鈴酸”；若含有馬兜鈴酸，如為仿制藥，建議放棄仿制。,檢查,有效性 溶出度釋放度分散均勻性含量均勻度,檢查,新劑型濕敷劑口腔崩解片,7、浸出物測(cè)定,應(yīng)有針對(duì)性和質(zhì)控意義,8、含量測(cè)定,測(cè)定對(duì)象測(cè)定方法方法學(xué)考察含量限(幅)度的制定

29、含量限度低于萬分之一,9.功能與主治 用法與用量 注意,10、規(guī)格,重量裝量,11、貯藏,三、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,穩(wěn)定性研究包括影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)上市后的穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn) 60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），應(yīng)在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)，否則不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。高濕度試驗(yàn) 25℃、R

30、H90％±5％下放置10天，于第5天和第10天取樣。若吸濕增重5%以上，則在25℃、RH75±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。強(qiáng)光照射試驗(yàn) 照度4500lx±500lx下放置10天，于第5天和第10天取樣。,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,加速穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度 40℃±2℃相對(duì)濕度 75％±5％考察日期為 0、1、2、3 、6個(gè)月

31、,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)建議 溫度 25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％考察日期為 0、3、6、9、12、18 個(gè)月也可在常溫條件下進(jìn)行,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗(yàn) 可采用一批小試規(guī)模樣品加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn) 應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品包裝材料及封裝條件 應(yīng)與擬上市包裝一致,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,上市后的穩(wěn)定性研究 實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥

32、品留樣觀察,穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,申請(qǐng)臨床的新藥 6個(gè)月的加速試驗(yàn)6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)必要時(shí)提供影響因素試驗(yàn)申請(qǐng)生產(chǎn)的新藥6個(gè)月的加速試驗(yàn)已完成（至少18個(gè)月）的長(zhǎng)期試驗(yàn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品6個(gè)月的加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn),穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,申報(bào)資料應(yīng)包括的內(nèi)容： 批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期、試驗(yàn)日期，說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕度、容器等；明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏

33、色等。質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求。各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，一般以表格的方式提交，并附相應(yīng)圖譜；說明與0月檢測(cè)結(jié)果比較的變化率；如果在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測(cè)，應(yīng)提供所有的檢測(cè)結(jié)果，并計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，提交初步的結(jié)論。,四、對(duì)照品研究的技術(shù)要求,（一）化學(xué)對(duì)照品,中檢所提供的對(duì)照品說明批號(hào)、類別,化學(xué)對(duì)照品,其他途徑獲得的對(duì)照品原料及制備方法結(jié)構(gòu)確證的有關(guān)文獻(xiàn)、參數(shù)、圖譜純度檢查含量,（二）對(duì)

34、照藥材,品種鑒定,（三）對(duì)照提取物,銀杏葉提取物 銀杏葉片木香揮發(fā)油 香連片,仿制藥的注冊(cè)技術(shù)要求,處方、制法、制成總量、用法用量與被仿藥品一致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有所提高,藥品標(biāo)準(zhǔn)的問題,處方、制法、制成總量、用法用量不明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)落后，不足以控制藥品質(zhì)量藥材標(biāo)準(zhǔn)修訂后，制劑標(biāo)準(zhǔn)未作相應(yīng)修訂功能主治不規(guī)范,牛黃解毒片,【處方】牛黃5g 雄黃50g 石膏200g 大黃200g

35、 黃芩150g 桔梗100g 冰片25g 甘草50g 制成1000片（大片）或1500片（小片）【功能與主治】清熱解毒。用于火熱內(nèi)盛，咽喉腫痛，牙齦腫痛，口舌生瘡，目赤腫痛。 【用法與用量】口服，小片一次3片，大片一次2片，一日2～3次。 雄黃日服量：50g/1000片ⅹ 2 ⅹ 2＝200mg藥典規(guī)定的藥材用量：1990年版：0.15～0.3g