12-13細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能2-36 (2)(1)

1、,第九章細(xì)胞膜與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）：細(xì)胞外信號(hào)分子與胞膜或胞內(nèi)受體相互作用，通過信號(hào)轉(zhuǎn)換把細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)，誘發(fā)細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)作出相應(yīng)的反應(yīng)。,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引發(fā)的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),示信號(hào)傳遞途徑中蛋白質(zhì)的級(jí)聯(lián)作用,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971“for his discoveries concerning the mec

2、hanisms of the action of hormones”,,,Earl W. Sutherland, Jr. USA Vanderbilt University Nashville, TN, USA b. 1915d. 1974,第一節(jié) 細(xì)胞的化學(xué)信號(hào)分子及其受體,一、信號(hào)分子(signal molecule) 能夠調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作配體(ligand)、第一信使、胞外

3、信號(hào)。如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、化學(xué)介質(zhì)、細(xì)胞因子、生長因子、氣體分子(NO、CO)等。特點(diǎn)：特異性、復(fù)雜性、時(shí)間效應(yīng)類型：親脂性信號(hào)分子、親水性信號(hào)分子,二、第二信使(secondary messenger) 在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如： cAMP、cGMP 、 Ca2+、DG、IP3等。,?細(xì)胞內(nèi)受體: 胞外親脂性信號(hào)分子能透過細(xì)胞膜，與靶細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的此類受體結(jié)合。?細(xì)胞表面受體(膜受體): 為胞

4、外親水性信號(hào)分子所激活，包括———— ?離子通道偶聯(lián)的受體(配體閘門通道) ?G蛋白偶聯(lián)受體 ?酶偶聯(lián)受體,三、受體（receptor）,示甾類激素與胞內(nèi)受體的信號(hào)傳遞作用(這類胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白即轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，結(jié)果是可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄水平。這類激素作用通常表現(xiàn)為如影響細(xì)胞分化等長期的生物學(xué)效應(yīng)。 ),第二節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)傳遞途徑,一、G蛋白偶聯(lián)受體,?跨膜蛋白，具七段跨

5、膜的α-螺旋結(jié)構(gòu)。?與G蛋白偶聯(lián)。?成員：腎上腺素受體、胰高血糖素受體等。,信號(hào)分子結(jié)合位點(diǎn),與G-蛋白相作用的位點(diǎn),2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡共獲殊榮。他們解開了人體感受外界的工作原理，這個(gè)核心物質(zhì)就是G蛋白偶聯(lián)受體。這一家族大約由一千個(gè)基因編碼，適用于光、味道、氣味、腎上腺素、組胺、多巴胺以及復(fù)合胺等。大約一半的藥物通過G蛋白偶聯(lián)受體起作用。,二、G蛋白(G-p

6、rotein),?一種鳥苷酸結(jié)合蛋白，是由α、β、γ三個(gè)亞基組成的異三聚體。?β和γ亞基總是緊密結(jié)合在一起作為一個(gè)功能單位；α亞基可分為Gsα 、Giα 、Gpα等類型。?α亞基可結(jié)合GTP或GDP，具有GTPase活性。 ?G-pr的效應(yīng)蛋白：腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、離子通道等。,（p71，圖8-5；p72，表8-2）,腺苷酸環(huán)化酶(AC)的結(jié)構(gòu)及催化活性,,,G蛋白作用機(jī)制：是通過其亞單位的聚合和

7、解聚實(shí)現(xiàn)的,,,Alfred G. Gilman,Martin Rodbell,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 "for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells",三、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路,1.

8、 cAMP信號(hào)通路,配體→ G蛋白偶聯(lián)受體→ G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→ cAMP → cAMP依賴的蛋白激酶A→靶蛋白磷酸化→細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng),,磷酸二酯酶(PDE),5’-AMP,(PKA),,基因調(diào)控蛋白（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，CREB）→ 基因轉(zhuǎn)錄,骨骼肌細(xì)胞、肝細(xì)胞：糖原分解成葡萄糖,脂肪細(xì)胞：甘油三酯分解生成脂肪酸,其它生物學(xué)效應(yīng),(AC),信號(hào)分子-AC-cAMP-蛋白激酶-磷酸化酶級(jí)聯(lián)放大系統(tǒng),2. cGMP信號(hào)通路

9、及NO信號(hào),鳥苷酸環(huán)化酶(GC)cGMPcGMP依賴性蛋白激酶G (PKG)磷酸二酯酶(PDE)對(duì)cGMP的水解,膜結(jié)合型GC胞漿可溶型GC,,一氧化氮(NO)：NO合成酶(NOS)催化精氨酸生成NO和瓜氨酸。NOS活性受Ca2+/鈣調(diào)蛋白(CaM)調(diào)控。NO是脂溶性的，血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是NO主要生成細(xì)胞。 NO功能——激活可溶性GC，刺激cGMP合成，引發(fā)多種生物學(xué)效應(yīng)。,,(乙酰膽堿),,,,,,,,,鈣調(diào)蛋

10、白(CaM),,,NO導(dǎo)致血管平滑肌舒張、血管擴(kuò)張、血流通暢,☆硝化甘油是意大利化學(xué)家索布雷羅在1846年發(fā)明的，這是一種油樣的液體，稍受沖擊便會(huì)發(fā)生猛烈的爆炸。☆1868年2月，瑞典科學(xué)院給諾貝爾父子頒發(fā)了金質(zhì)獎(jiǎng)?wù)?，以表彰他倆，特別是諾貝爾本人在安全炸藥的發(fā)明中所建立的卓越功勛。 ☆1896年12月，就在阿爾夫雷德·諾貝爾去世前不到兩個(gè)月的一天，他給他的一位同事留言：“醫(yī)生給我開的藥竟是硝酸甘油，難道這不是對(duì)我一生巨大的

11、諷刺嗎？他們?yōu)榱瞬皇够瘜W(xué)家和公眾感到恐懼，因此把這種藥稱為三硝酸甘油。”,一氧化氮除了具有調(diào)節(jié)血流、血壓的作用外，還是一種神經(jīng)信使分子，并在免疫防御中起重要作用。,當(dāng)NO的產(chǎn)生失衡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致高血壓、心臟病、休克、哮喘、某些癌癥以及陽痿等多種疾病。美國輝瑞制藥公司研制出了新藥昔多芬(Sildenafil Citrate)，即“偉哥”(Viagra)。昔多芬是五型cGMP特異磷酸二酯酶 (PDE5)的抑制劑，可以防止NO引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)cG

12、MP信號(hào)快速消失。偉哥對(duì)心臟病有一定療效，尤其對(duì)陽痿有特效。NO產(chǎn)生不足會(huì)影響心血管系統(tǒng)的正常功能，但另一方面，過量的NO又會(huì)導(dǎo)致心臟損傷。在心肌缺氧條件下，NOS水平代償性地增加，從而增加NO的產(chǎn)生，繼而松弛血管，改善心臟供血，但同時(shí)NO又與缺血/再灌注過程中生成的超氧陰離子自由基協(xié)同損傷心肌。在這一病理生理?xiàng)l件下， NO呈現(xiàn)出典型的“雙刃劍”效應(yīng)，既具有保護(hù)作用，又能引起損傷。,Louis J. Ignarro,Ferid Mu

13、rad,Robert F. Furchgott,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998"for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system",3. PI信號(hào)通路(IP3- DG - Ca2+ 信號(hào)系統(tǒng)),胞外信號(hào)分

14、子 →G蛋白偶聯(lián)受體 →G蛋白 →磷脂酶C→IP3 →胞內(nèi)Ca2+濃度升高 → Ca2+-鈣調(diào)蛋白(CaM)復(fù)合物 →底物磷酸化→DG →激活PKC →,(PLC),PIP2,,靶蛋白磷酸化,,生物學(xué)效應(yīng),,細(xì)胞反應(yīng),,ER,,,,,,Ca2+,Ca2+/CaM,IP3信號(hào)的終止,鈣調(diào)蛋白(CaM)含4個(gè)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域可結(jié)合一個(gè)Ca2+,,,細(xì)胞運(yùn)用多種機(jī)制調(diào)控胞漿中Ca2+的濃度,第三節(jié) 酶偶聯(lián)受體信號(hào)傳遞途徑,☆這類

15、受體的共同點(diǎn)是：通常為單次跨膜蛋白；接受配體后發(fā)生二聚化而激活。☆已知六類：受體酪氨酸激酶；酪氨酸激酶連接的受體；受體酪氨酸磷脂酶；受體絲氨酸/蘇氨酸激酶；受體鳥苷酸環(huán)化酶；組氨酸激酶連接的受體。,具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的受體信號(hào)通路,配體結(jié)合區(qū)：胞外，生長因子結(jié)合部位。激酶活性區(qū)：胞內(nèi)，具酪氨酸激酶活性，且肽鏈上有自身磷酸化位點(diǎn)，可與具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合，并使之激活。? SH2結(jié)構(gòu)域：能識(shí)別并結(jié)合含磷酸化酪氨酸

16、的短肽序列。?這類受體主要包括多數(shù)生長因子受體，除胰島素受體外，它們均由一條肽鏈組成。,,,1、受體酪氨酸激酶組成：單次跨膜蛋白，包括,,PTK家族結(jié)構(gòu)示意圖,激酶活性區(qū),配體結(jié)合區(qū),酪氨酸激酶之酪氨酸“尾”,2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,配體與受體結(jié)合,受體構(gòu)象變化，相鄰受體靠近：受體二聚化,胞內(nèi)酪氨酸互相磷酸化：自磷酸化,激活酪氨酸蛋白激酶,激活含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白,,,,,,3、Ras-MAPK信號(hào)通路,①途徑中的相關(guān)分子★銜接(接

17、頭)蛋白(adaptor)：生長因子受體結(jié)合蛋白Grb2，通過其SH2結(jié)構(gòu)域與酪氨酸殘基被磷酸化的受體結(jié)合，同時(shí)通過其SH3域與SOS(鳥苷酸交換因子)結(jié)合，并通過SOS活化Ras蛋白。★Ras：具鳥苷酸結(jié)合活性的一種胞漿蛋白(屬小G蛋白)，Ras活性與其結(jié)合的鳥苷酸有關(guān)。          Ras·GDP Ras&#

18、183;GTP   (失活)            （激活） ★ MAPK：有絲分裂原活化蛋白激酶，屬絲氨酸/蘇氨酸激酶，活化的MAPK進(jìn)入細(xì)胞核，可使許多轉(zhuǎn)錄因子活化，引起基因表達(dá)變化，影響細(xì)胞的生命活動(dòng)。,,②酪氨酸激酶受體激活的Ras信號(hào)通路： &#

19、160;       生長因子→生長因子受體→含有SH2結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白(如PLC、Grb2)→SOS→Ras-GTP→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→轉(zhuǎn)錄因子→調(diào)節(jié)基因表達(dá),,,由整聯(lián)蛋白(integrin)介導(dǎo)的粘著斑復(fù)合體的信號(hào)傳遞通路,(p53，表6-2),4條胞內(nèi)信號(hào)通路及相互的交叉關(guān)系,,★細(xì)胞因子與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化★

20、二聚化受體激活JAK★JAK將 STAT磷酸化★STAT形成二聚體，暴露出入核信號(hào)★STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)特點(diǎn)：直達(dá)式信號(hào)傳遞,4、細(xì)胞因子受體的JAK-STAT信號(hào)途徑,細(xì)胞因子受體屬于酪氨酸激酶連接的受體，為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，與胞質(zhì)酪氨酸蛋白激酶(如JAK)連接，其信號(hào)途徑為JAK-STAT。細(xì)胞因子(cytokine)，如白介素(IL)、干擾素(IFN)、集落刺激因

21、子(CSF)、生長激素(GH)、轉(zhuǎn)移生長因子(TGF)等，在造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞通訊上起作用。JAK(just another kinase或janus kinase) STAT即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription),Cell signaling networks,第十章 細(xì)胞膜與醫(yī)藥學(xué)（自學(xué)）,◆膜受體異常與疾病 ◎家族性高膽固醇血癥 (

22、p81),●家族性高膽固醇血癥：細(xì)胞膜上LDL受體先天異常，包括數(shù)目減少、與LDL顆粒的連接部位缺失、與有被小窩結(jié)合部位缺失。,家族性高膽固醇血癥,小 結(jié)（細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能）,細(xì)胞膜的化學(xué)組成和分子結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜的特性細(xì)胞膜的功能膜病,細(xì)胞膜與物質(zhì)運(yùn)輸 細(xì)胞膜與信息跨膜傳遞,復(fù)習(xí)：細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能,基本概念：膜內(nèi)在蛋白、膜周邊蛋白、細(xì)胞外被、脂筏模型、通道蛋白、載體蛋白、協(xié)同運(yùn)輸、鈉鉀泵、細(xì)胞內(nèi)受體、膜受體、G蛋白偶聯(lián)受體、G蛋