預(yù)防醫(yī)學(xué)]醫(yī)學(xué)科研設(shè)計

1、第二章 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計,定義：是在擁有一定專業(yè)知識的基礎(chǔ)上，根 據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理，為某一現(xiàn)場調(diào)查、臨 床療效觀察或?qū)嶒?yàn)室研究等所制定的 具體工作計劃必要性：Doll and Hill（1964） 短肢畸型（1960s） 類型：調(diào)查設(shè)計、實(shí)驗(yàn)設(shè)計,實(shí)驗(yàn)設(shè)計和調(diào)查設(shè)計的區(qū)別和聯(lián)系,一、調(diào)查研究的主要特點(diǎn)：　　沒有人為施

2、加的干預(yù)措施，而是客觀地觀察記錄某些現(xiàn)象的現(xiàn)狀及其相關(guān)特征。,第一節(jié)　調(diào)查研究的特點(diǎn),二、調(diào)查研究分類,從調(diào)查對象上分:全面調(diào)查、抽樣調(diào)查、典型調(diào)查調(diào)查涉及的時間來分：回顧性調(diào)查（病例-對照研究）、現(xiàn)況調(diào)查、前瞻性調(diào)查（隊(duì)列研究） 從抽取樣本的方式分：簡單隨機(jī)抽樣、系統(tǒng)抽樣、分層隨機(jī)抽樣、整群抽樣,,調(diào)查設(shè)計：文獻(xiàn)調(diào)研 調(diào)查計劃 整理計劃

3、 分析計劃,第二節(jié)　調(diào)查計劃,確定調(diào)查目的和指標(biāo) 調(diào)查指標(biāo)：重點(diǎn)突出、客觀性強(qiáng)、靈敏度高、定量 指標(biāo)確定調(diào)查對象和觀察單位確定調(diào)查方法和資料收集方法 資料收集的方法：直接觀察法、詢問法 擬定調(diào)查項(xiàng)目和調(diào)查表 調(diào)查項(xiàng)目：分析項(xiàng)目、備查項(xiàng)目,,樣本含量估計制訂調(diào)查的組織計劃,第三節(jié) 整理計劃,問卷接受問卷核查數(shù)據(jù)編碼數(shù)據(jù)的計算機(jī)錄入,

4、第四節(jié)　調(diào)查的質(zhì)量控制,設(shè)計階段： 正確劃分調(diào)查范圍 正確選擇調(diào)查指標(biāo) 明確定義調(diào)查項(xiàng)目 正確設(shè)置調(diào)查問題 選擇恰當(dāng)?shù)恼{(diào)查方式 預(yù)調(diào)查,資料收集、整理與分析階段 調(diào)查員的選擇和訓(xùn)練 工作態(tài)度、專業(yè)知識、業(yè)務(wù)技能、實(shí)際經(jīng)驗(yàn) 根據(jù)特殊情況選用不同的調(diào)查員 調(diào)查生育狀況－－女調(diào)查員 調(diào)查前應(yīng)廣泛宣傳，對敏感問題，作思想工作，注意保密、或采取隨機(jī)應(yīng)答技術(shù) 知情同意（Informed Consent）,調(diào)查質(zhì)量評價的指

5、標(biāo)：效度和信度效度（validity）：　　 調(diào)查工具對所調(diào)查對象測量的有效程度或準(zhǔn) 確程度（真實(shí)性） 靈敏度（sensitivity或true positive rate, TPR）：將實(shí)際有病的 人判斷為患者的能力 特異度（specificity）：將實(shí)際無病的人判斷為非患者的比例

6、 信度（reliability）：　　 調(diào)查工具對所調(diào)查對象測量的可靠程度（可靠性） 與個體本身的差異、測量儀器、觀察變異有關(guān),,,第三節(jié)　常用的抽樣方法,單純隨機(jī)抽樣(simlpe random sampling)方法： 對調(diào)查總體的全部觀察單位編號，然后隨機(jī)抽取部分 調(diào)查單位組成樣本。優(yōu)點(diǎn)： 均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及其標(biāo)準(zhǔn)誤計算簡便。缺點(diǎn)： 當(dāng)總體例數(shù)

7、較多時，對觀察單位－－編號不易操作。,單純隨機(jī)抽樣舉例,編號：1，2，3，4，5，6，7，…，20001936，2759，4613，7993，3755，3977，…　　3　5　7　9　　　　　1　　2　4　6　8　　　　　01936，759，613，1993，1755，1977，…,,,單純隨機(jī)抽樣SAS程序演示,,系統(tǒng)抽樣(systematic sampling)方法： 先將總體的觀察單位按某一順序號分成ｎ個部分，再從

8、第一部分隨機(jī)抽取第ｋ號觀察單位，依次用相等間隔，從每一部分各抽取一個觀察單位組成樣本。優(yōu)點(diǎn)：易于理解，簡便易行；容易得到按比例分配的樣本；樣本的觀察單位在總體中分布均勻，其抽樣誤差一般小于單純隨機(jī)抽樣?！∪秉c(diǎn)：對與有周期趨勢或單調(diào)增（減）趨勢的總體，容易產(chǎn)生明顯的系統(tǒng)誤差；一般按單純隨機(jī)抽樣的方法估計抽樣誤差，是近似值。,,整群抽樣(cluster sampling)方法： 先將總體按照某種與研究指標(biāo)無關(guān)特征劃

9、分為K個“群”組，每個群包括若干個觀察單位，然后再隨機(jī)抽?。雮€群，將抽取的ｋ個群中的全部觀察單位組成樣本。優(yōu)點(diǎn)： 便于組織、節(jié)省經(jīng)費(fèi)，容易控制調(diào)查質(zhì)量。缺點(diǎn)： 當(dāng)樣本含量一定時，抽樣誤差一般大于單純隨機(jī)抽樣。,分層抽樣(stratified sampling)方法： 先按對觀察指標(biāo)影響較大的某種特征，將總體分為若干類別（即層）再從每一層內(nèi)隨機(jī)抽取一定數(shù)量的觀察單位，合起來組成樣本。 優(yōu)點(diǎn)：抽樣誤差

10、小于前三種方法。便于對不同的層采用不同的抽樣方法。便于對各層獨(dú)立進(jìn)行分析缺點(diǎn)： 層內(nèi)差異較大、層間差異較小時，抽樣誤差增大。,,四種抽樣方法誤差由小到大排列：分層抽樣≦系統(tǒng)抽樣≦單純隨機(jī)抽樣≦整群抽樣,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計的特點(diǎn)和分類,特點(diǎn)：,分類：,第一節(jié)　醫(yī)學(xué)科研設(shè)計的基本要素和基本原則一、醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的要素,處理因素,受試對象,實(shí)驗(yàn)效應(yīng),,(一) 處 理 因 素處理因素（生物的、化學(xué)的、物理的,單因素、多因

11、素）：由研究目的確定的欲施加或欲觀察的、能 引起受試對象直接或間接效應(yīng)的因素。實(shí)驗(yàn)性研究:主動施加；觀察性研究:客觀存在非處理（混雜）因素：與處理因素相對應(yīng)并同時存在，能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)要能區(qū)分處理和非處理因素！??！水平：每個因素在數(shù)量、強(qiáng)度等上的不同狀態(tài)注意：①分清處理與混雜因素；②處理因素不變,,(二) 受 試 對 象受試對象（研究對象）：處理因素作用的客體，由研究目的確定的研究總體（人、動物、植物、生物材料）動物實(shí)

12、驗(yàn):動物，臨床實(shí)驗(yàn):患者，現(xiàn)場實(shí)驗(yàn):正常人群基本條件：⑴對處理敏感 ⑵反應(yīng)穩(wěn)定研究某種藥物對高血壓的治療效果,,(三) 實(shí) 驗(yàn) 效 應(yīng)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)：處理因素作用于受試對象的反應(yīng)和結(jié)局， 由觀察指標(biāo)體現(xiàn)1.客觀性2.精確性：準(zhǔn)確度（觀察值與真值的接近程度，主要 由系統(tǒng)誤差引起），精密度（觀察值與均值的接近 程度，主要由隨機(jī)誤差引起）3.特異度和靈敏度：特異度反應(yīng)其鑒別真陰性的能力 靈敏度反應(yīng)其鑒別真陽性

13、的能力,二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計的基本原則,對照原則：　　對照組除了實(shí)驗(yàn)因素不同以外，實(shí)驗(yàn)過程中的實(shí)驗(yàn)條件和輔助措施，都應(yīng)相同?！〕Ｒ姷膶φ眨?(1)空白對照 : 對照組不施加任何處理措施。 (2)安慰劑對照: 對照組采用安慰劑。 (3)實(shí)驗(yàn)對照: 實(shí)驗(yàn)組加入有效成分，而對照組則無。　 (4)標(biāo)準(zhǔn)對照: 用公用的有效藥物、現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方法或常規(guī)方法作對照?！?(5)自身對照: 對照和實(shí)

14、驗(yàn)措施在同一實(shí)驗(yàn)對象上實(shí)施,安慰劑(placebo): 一種外形與實(shí)驗(yàn)藥物一樣，內(nèi)容為毫無治療效果的糖丸，外形指的是形狀、顏色、味覺都應(yīng)相同。,隨機(jī)化原則：　　總體中的每一觀察單位都有同等的機(jī)會被選入到樣本中。,重復(fù)原則：　　 ⑴整個實(shí)驗(yàn)的重復(fù) ⑵多個受試對象重復(fù) ⑶同一受試對象重復(fù)重復(fù)的作用：估計、降低實(shí)驗(yàn)誤差。,第三節(jié)　實(shí)驗(yàn)設(shè)計的基本內(nèi)容和步驟,建立研究假設(shè)　　決定課題時應(yīng)考慮：　

15、　(1)題目的科學(xué)性　　(2)課題的實(shí)用性　　(3)研究的可行性,主要問題　研究假設(shè)　　　　次要問題　補(bǔ)充說明完善研究的假設(shè),研究目的,明確研究范圍： 受試對象的選入標(biāo)準(zhǔn)即納入標(biāo)準(zhǔn)（inclusion criteria)和排除標(biāo)準(zhǔn)（exclusion criteria）的確定,確定選入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意的問題：　　　(1)應(yīng)納入那些對處理因素的效應(yīng)反應(yīng)靈敏的患者作為研究對象，避免無反應(yīng)的干擾?！　　?2)排除

16、對處理措施能產(chǎn)生有害作用的特殊人群。　　　(3)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用條文明確規(guī)定成為書面形式。,有機(jī)磷農(nóng)藥職業(yè)暴露對男性生育力的影響及其機(jī)理的研究,有機(jī)磷農(nóng)藥職業(yè)暴露對男性生育力的影響及其機(jī)理的研究,（1）對象招收根據(jù)研究對象入選條件和排除條件選擇符合條件的研究對象，向他們出示“知情同意書”以征得對象的同意。研究對象入選條件：25～35歲已婚男性，近3年內(nèi)至少有一個存活≥6個月的孩子；愿意接受調(diào)查、提供兩次精液樣本；愿意

17、提供血、尿樣本。研究對象排除條件：有泌尿、生殖器疾患史者；有結(jié)核病史者；有糖尿病、腎臟、心腦血管病等嚴(yán)重全身性慢性疾病；調(diào)查前三個月內(nèi)患有嚴(yán)重的急性疾??；精索靜脈曲張Ⅱ度及以上；最近一年內(nèi)從事高溫作業(yè)；最近一年內(nèi)從事接觸苯、二溴氯丙烷、二溴乙烯等有機(jī)溶劑的作業(yè)；最近一年內(nèi)從事鉛接觸、焊接作業(yè)。,第四節(jié) 研究設(shè)計中控制誤差的方法,設(shè)計階段：確定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，尊循隨機(jī)化，對照，均衡，重復(fù)； 注意盲法設(shè)計：單盲、雙

18、盲實(shí)施階段：調(diào)查員或?qū)嶒?yàn)員培訓(xùn)，儀器校準(zhǔn)，預(yù)實(shí)驗(yàn)或預(yù)調(diào)查數(shù)據(jù)整理和分析：雙遍編碼/錄入，多因素分析等,第五節(jié)　常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計方法,完全隨機(jī)化設(shè)計(randomized control trial)　　設(shè)計方案：將受試對象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組?！　?yōu)點(diǎn)：有效避免了某些非實(shí)驗(yàn)因素的影響。增強(qiáng)了各比較組間的可比性。有效地控制了偏倚和誤差。檢驗(yàn)結(jié)果更能反映總體間的真實(shí)差異?！　》椒ǎ撼楹?、隨機(jī)數(shù)字表（或隨機(jī)排列表）,完全隨

19、機(jī)設(shè)計方案示意圖,例題1：將10只實(shí)驗(yàn)對象隨機(jī)分配到甲乙兩組（實(shí)驗(yàn)組 和對照組）。用隨機(jī)排列表：,動物編號：1　 2　 3　 4　 5　 6　 7　 8　 9　10,隨機(jī)數(shù)字：6　 1 　9 　 6 　 4 　8　 9　 5　 0　 3,所屬組別：甲　乙　乙　甲　甲　甲　乙　乙　甲　乙,例題2：將15例實(shí)驗(yàn)對象分入三組：,對象編號：1 2 3 4 5 6 7

20、8 9 10 11 12 13 14 15,隨機(jī)數(shù)字: 93 22 53 64 39 07 10 63 76 35 87 03 04 79 88,,例 題,,丙 甲 乙 乙 乙 甲 甲 乙 丙 乙 丙 甲 甲 丙 丙,配對設(shè)計示意圖,配對設(shè)計(paired design)　　設(shè)計方案：將實(shí)驗(yàn)對象

21、按一定條件配成對子， 再隨機(jī)分配每對中的兩個對象到 實(shí)驗(yàn)組和對照組接受不同處理?！　?yōu) 點(diǎn)： 增強(qiáng)處理間的均衡性，提高檢驗(yàn)效能。,受試者號：1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 10.1　 1.2 2.2 3.2 4.2 5.2 6.2 7.2 8.2 9.2

22、 10.2,隨機(jī)數(shù)字： 8 8 5 6 5 3 2 7 5 9,所屬組別：甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲 乙 乙 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲 乙 甲 甲 甲,例題：將10對實(shí)驗(yàn)對象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組。,交叉設(shè)計(cross-over design),設(shè)計

23、方案：　 是自身配對設(shè)計基礎(chǔ)上發(fā)展的雙因素設(shè)計。它可在同一病人身上觀察兩種或多種效應(yīng)，這樣能夠消除病人之間的變異，減少誤差，提高實(shí)驗(yàn)效率。首先將一組同質(zhì)個體隨機(jī)分為兩組，分別將A因素施與I組，B因素施與II組，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，再隔一段間隙期， B因素施與I組，A因素施與II組　優(yōu)點(diǎn)：(1)節(jié)約樣本含量；(2)能夠控制時間因素及個體差異對處理方式的影響；(3)同時接受實(shí)驗(yàn)因素和對照，均等地考慮了每一患者

24、 的利益?！∽⒁馐马?xiàng)：(1)兩種處理方式不能互相影響。(2)不適于病程較短的急性病治療效果的研究。(3)應(yīng)盡可能采用盲法。,交叉設(shè)計示意圖,交叉設(shè)計例題,某醫(yī)院研究依那普利（Ａ藥）治療高血壓的療效，以傳統(tǒng)的抗高血壓藥卡托普利（Ｂ）藥做對照，經(jīng)隨機(jī)化分為兩組，一組先給Ａ藥后給Ｂ藥，一組給Ｂ藥后給Ａ藥。第一、第二階段之間的間隙期為一周。結(jié)果見下表,配伍組設(shè)計,受試者號：1 2 3 4 5

25、6 7 8 9 10 11 12 13 14 15,隨機(jī)數(shù): 68 35 26 00 99 53 93 61 28 52 70 05 48 34 56處理: 丙 乙 甲 甲 丙 乙 丙 乙 甲 乙 丙 甲 乙 甲 丙,設(shè)計方案: 將條件相近的實(shí)驗(yàn)對象配成組，

26、再按隨機(jī)的方法將 每個配伍組中的個體分配到各個對比組中去，給 予不同處理。 優(yōu)點(diǎn)：增強(qiáng)各組間的均衡性，進(jìn)一步控制混雜偏倚。 方法：隨機(jī)排列表,例題: 將15個實(shí)驗(yàn)對象分成5個配伍組（條件相近，如體重），接受甲、乙、丙三種處理方式。,析因設(shè)計（factorial design),概念:是一種多因素多水平交叉分組進(jìn)行全面實(shí)驗(yàn)的設(shè)計方法,,為了研究不同氧濃度（因素B）和抗癌藥（因素A），對用放射性3H

27、-胸腺嘧啶（3H-TdR）滲入后的人紅白血病細(xì)胞K562的抑制效果，因素B分為B1（-）、B2（含氧20%），因素A為A1（-），A2（表阿霉素），進(jìn)行2×2析因設(shè)計，數(shù)據(jù)見下表，試分析A、B兩因素對K562細(xì)胞的抑制效果。,,,,無交互作用,,協(xié)同作用,,拮抗作用,,第五節(jié)　確定樣本含量,樣本含量的定義 在一定的精度和檢驗(yàn)水準(zhǔn)的條件下,有效地檢驗(yàn)出實(shí)際存在的差別的最小樣本量確定樣本含量的意義減少人力、物力、

28、時間的浪費(fèi)有效地檢驗(yàn)出實(shí)際存在的差別確定樣本含量應(yīng)具備的條件建立檢驗(yàn)假設(shè) 。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α 。檢驗(yàn)效能1－β ?？傮w參數(shù)間的差值δ（＝μ1－μ2）和總體標(biāo)準(zhǔn)差σ,不同的研究設(shè)計與樣本量估計,對平均數(shù)作抽樣調(diào)查時的樣本大小對率作抽樣調(diào)查時的樣本大小兩樣本均數(shù)比較的樣本大小估計配對設(shè)計均數(shù)比較的樣本大小估計病例-對照研究樣本量大小估計（不配對、配對）干預(yù)設(shè)計樣本量大小估計,對平均數(shù)作抽樣調(diào)查時的樣本大小,,,對率作抽樣調(diào)查

29、時的樣本大小,,,兩樣本均數(shù)比較的樣本大小估計,,,配對設(shè)計均數(shù)比較的樣本大小估計,,,病例-對照研究樣本量大小估計(非配對）,,,,,病例-對照研究樣本量大小估計(1：1配對),,,,,干預(yù)設(shè)計樣本量大小估計,,,兩樣本均數(shù)比較的樣本大小估計舉例,要在一項(xiàng)某抗高血壓臨床實(shí)驗(yàn)中觀察其療效, 我們假設(shè)治療組收縮壓下降的平均值比對照組至少低20mmHg以上,我們認(rèn)為該藥有效,試估計治療組和對照組各需多少樣本量。α=0.05, β=0.