甲亢新進(jìn)展與再認(rèn)識ppt課件

1、甲亢診治的新進(jìn)展與再認(rèn)識,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科,當(dāng)前甲亢治療的難點,抗甲狀腺藥物仍是GD甲狀腺功能亢進(jìn)的首選治療方法，問題是: 服藥時間長，有5-10年的； 復(fù)發(fā)率高(30%～60%) ，永久緩解率較低； Graves眼病治療困難； 妊娠甲亢診治要慎重、嚴(yán)密觀察。,治療進(jìn)展的新亮點,TRAb的意義：發(fā)病、早期診斷（癥狀、體征輕）、治療方法選擇、個體化用藥物、預(yù)后預(yù)測；放射碘的治療的新認(rèn)識；Graves

2、眼病的治療：TRAb持續(xù)高滴度的嚴(yán)重GO患者則需長時間免疫抑制治療；妊娠甲亢治療與新生兒甲亢發(fā)生的預(yù)防,一 般 概 述,甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）： 是由于甲狀腺激素產(chǎn)生過多引起的，以氧化過程加速，代謝率增高，神經(jīng)興奮性增強為特點的一種臨床癥群　　也稱甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）　　　　“甲亢”只是一個功能診斷，為了正確地治療必需了解其病因,病 因 分 類,甲狀腺功能亢進(jìn)癥：彌漫性毒性甲狀腺腫（Gr

3、aves病、Basedow病）多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫甲狀腺自主性高功能腺瘤（Plummer disease）橋本甲狀腺毒癥（Hashitoxicosis）新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)癥　HCG相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥（妊娠、絨毛膜癌、葡萄胎等）碘致甲狀腺功能亢進(jìn)癥（IIH）濾泡狀甲狀腺癌　垂體TSH瘤或增生致甲狀腺功能亢進(jìn)癥,非甲狀腺功能亢進(jìn)（癥狀性、暫時性）：亞急性甲狀腺炎（亞急性肉芽腫性甲狀腺炎）亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（

4、無痛性甲狀腺炎）慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎）產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）外（醫(yī)）源性甲狀腺激素過多放射損傷　異位甲狀腺激素產(chǎn)生（卵巢甲狀腺腫、異位內(nèi)分泌腫瘤等）,流 行 病 學(xué),Graves病約占甲亢中80%-85%人群中患病率約1%（發(fā)病率×病程）發(fā)病率15/10萬(年4500)－50/10萬女:男為 4-6:1高發(fā)年齡為20-50歲隨著全國食鹽碘化，甲狀腺疾病發(fā)病率顯著增加，這是由于

5、碘過量對于具有甲狀腺自身免疫遺傳背景、碘缺乏和潛在自身免疫甲狀腺炎的人群是不安全的；現(xiàn)正實行有區(qū)別的補碘政策，頒布新的食鹽加碘標(biāo)準(zhǔn),GD的發(fā)病機制,遺傳因素 GD的易感基因主要包括人類白細(xì)胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些與GD特征性相關(guān)的基因（如GD-1, -2）一項針對英國高加索人的調(diào)查顯示，存在甲狀腺功能異常家族史的女性和男性患者分別占47.4% 和40.0%; 孿生同胞患病一致性研究也提示，GD發(fā)

6、病危險性中80%由遺傳因素所致環(huán)境因素（危險因素） 細(xì)菌感染（腸耶森桿菌）、精神刺激、雌激素、妊娠與分娩、某些X染色體基因等,GD的發(fā)病機制,GD的發(fā)生與自身免疫有關(guān),,,本病的特征之一，是患者血清中存在針對甲狀腺細(xì)胞促甲狀腺激素（TSH）受體的特異性抗體，即TSH受體抗體（TRAb）（1）TSH刺激性Ab(TSAb) ，（2）TSH阻斷性Ab(TBAb)，（3）甲狀腺生長免疫球蛋白（TGI）。TRAb與TSH受體結(jié)合后，產(chǎn)

7、生類似TSH的生物效應(yīng)，即使甲狀腺組織增生，合成和分泌過多的甲狀腺激素。是Graves病的直接致病原因。,體液免疫　GD患者,TSH受體抗體（TSH reseptor antibody, TRAb） 類TSH作用，能與受體結(jié)合（膜受體作用機制－七穿膜肽段），啟動腺苷酸環(huán)化酶－ CAMP、磷脂酰肌醇－Ca2+信號傳導(dǎo)途徑，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)：　　　?。谞钕偌?xì)胞增生 －甲狀腺激素合成和分泌增加,TRAb

8、 分三類：TSAb　TSH受體刺激性抗體（類TSH生物學(xué)效應(yīng)）TSBAb　TSH受體刺激阻斷性抗體（抑制甲狀腺增生和激素的合成、分泌）TGI 甲狀腺生長免疫球蛋白（只刺激甲狀腺增生，不增加激素的合成、分泌）甲狀腺功能亢進(jìn)或減退　取決于TSAb與TSBAb雙方，誰占優(yōu)勢,破壞性甲狀腺自身抗體：甲狀腺球蛋白抗體（TgAb、TG）、甲狀腺微粒體抗體（TgMb、TM） (或稱甲狀腺過氧化物酶抗體，TPOAb)－均為

9、組織破壞性抗體，在橋本氏甲狀腺炎（慢性淋巴性甲狀腺炎）高滴度，易進(jìn)展為甲減,TRAb的重要意義,,由于TRAb 是GD 甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生、發(fā)展的主要免疫標(biāo)志，TRAb 在GD甲狀腺功能亢進(jìn)診斷、治療選擇、轉(zhuǎn)歸預(yù)測等方面有重要意義為制訂個體化的治療方案提供科學(xué)依據(jù)一般認(rèn)為，初診GD甲狀腺功能亢進(jìn)患者TRAb陽性率為80%～95%。有報道5%～10%的HT患者血中可以檢測到TRAb，一般滴度較低(1.5～3.0U/L),抗甲狀腺藥

10、物仍是GD甲狀腺功能亢進(jìn)的首選治療方法，但問題是復(fù)發(fā)率高(30%～60%) ，永久緩解率較低。TRAb是否能有效預(yù)測預(yù)后一直是研究者關(guān)注的熱點。研究顯示：GD甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療前后TRAb滴度水平越低，甲狀腺功能亢進(jìn)緩解期越長、復(fù)發(fā)的可能性越小.,Brand OJ，Barrett JC，Simmonds MJ，et al． Association of the thyroidstimulating hormone recept

11、or gene( TSHR) with Graves' disease［J］． Hum Mol Genet，2009，18( 9) : 1704-1713．,Cappelli等對216例接受抗甲狀腺藥物治療的初診GD患者進(jìn)行長達(dá)10年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)初診時TRAb滴度≥13.5U/L的患者將無法獲得長期緩解，治療后6個月TRAb下降幅度＜52.3%或者不降反升者將不可能獲得永久緩解，其靈敏度和特異度分別為55%和79.1%。可

12、見，TRAb 滴度對GD甲狀腺功能亢進(jìn)終點結(jié)局有良好的預(yù)示作用，因此，對于初診TRAb滴度高的GD甲亢患者考慮行131I或手術(shù)治療，或許能獲得更好的療效。,Cappelli C，Gandossi E，Castellano M，et al． Prognostic value ofthyrotropin receptor antibodies( TRAb) in Graves' disease: a 120months pro

13、spective study［J］． Endocr J，2007，54( 5) : 713-720．,131I治療早發(fā)甲狀腺功能減退的機制不明，可能與甲狀腺組織損傷過度、放射性甲狀腺炎或自身免疫性有關(guān)。亦有報道認(rèn)為131I治療后GD甲狀腺功能亢進(jìn)患者血清可檢測到新出現(xiàn)的具有TSBAb活性的TRAb，這可能是引起早發(fā)甲狀腺功能減退的主要原因。,Kung AW，Lau KS，Kohn LD． Characterization of thyr

14、oid-stimulatingblocking antibodies that appeared during transient hypothyroidismafter radioactive Iodine therapy［J］． Thyroid，2000，10 ( 10) :909-917．,促甲狀腺素受體抗體（TRAb）,TRAb檢測臨床意義如下：1.輔助診斷甲亢和甲狀腺炎的診斷：約95℅甲亢患者TRAb陽性，對Grave

15、s甲亢（亞臨床）有早期診斷意義。2.判斷甲亢病情及療效：經(jīng)治療恢復(fù)過程中TRAb趨向正常然后轉(zhuǎn)陰，表明患者病情得到有效緩解。3.指導(dǎo)抗甲亢用藥： TRAb持續(xù)陽性，如停藥很易復(fù)發(fā)。4.預(yù)測甲亢復(fù)發(fā)：若轉(zhuǎn)陰一段時間后又重新轉(zhuǎn)陽，雖無臨床癥狀，常是病情復(fù)發(fā)的預(yù)兆。5.鑒別診斷“無癥狀甲狀腺炎”。6.預(yù)測新生兒甲亢。,℅,研究發(fā)現(xiàn)：兒童與成人之間TSAb值存在顯著差異，兒童組明顯低于正常成人組；男、女性別組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，正常

16、成人組各年齡亞組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義檢測TRAb(以TSAb為主)對Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷和鑒別診斷有臨床意義，TSAb檢測有助于Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥（無明顯甲狀腺腫大的輕微甲狀腺功能亢進(jìn)癥）與其他原因引起的甲狀腺功能亢進(jìn)癥（如毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、無痛性甲狀腺炎和醫(yī)源性甲狀腺功能亢進(jìn)癥）的鑒別，對鑒別自身免疫性和非自身免疫性甲狀腺疾病也有重要意義?？捎糜贕raves病治療中的評價及停藥時間的確定，并可作為預(yù)測復(fù)

17、發(fā)的指標(biāo)。,周靜1585例正常人及不同甲狀腺疾病患者血清TRAb水平的臨床研究，國際內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第32卷第3期,實驗室診斷,TBG(甲狀腺素結(jié)合球蛋白) TBG+T3→結(jié)合型T3 TBG+T4→結(jié)合型T4 FT3(游離型T3) 0.3 ％TT3｛結(jié)合型T3 99.7％ FT4(游離型T4)

18、 0.02 ％TT4｛結(jié)合型T4 99.98％,鑒 別 診 斷,TRAb Graves甲亢 T

19、3,T4合成↑ 橋本,亞甲炎 T3,T4釋放↑,,,,,×,﹌,﹌,﹏,,,,臨 床 表 現(xiàn),甲狀腺激素分泌過多癥候群彌漫性甲狀腺腫大甲亢眼癥浸潤性皮膚病變,甲 狀 腺,臨 床 表 現(xiàn),甲狀腺激素分泌過多癥候群 -能量代謝：怕熱、

20、多汗、皮膚潮濕、低熱、體重減輕、IGT、DM、TC降低-神經(jīng)系統(tǒng)：多言多動、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振顫-心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、心律失常、S1亢進(jìn)、心臟擴大、脈壓增大-內(nèi)分泌系統(tǒng)：交感興奮消化系統(tǒng)：多食消瘦、排便次數(shù)增多-肌肉和骨骼系統(tǒng)：肌無力、肌萎縮、周期性麻痹、骨質(zhì)疏松、增生性骨膜下骨炎-生殖系統(tǒng)：月經(jīng)減少、陽痿、男性乳房發(fā)育-造血系統(tǒng)：淋巴、單核細(xì)胞增多、白細(xì)胞總數(shù)減少、貧血、血小板減少,臨

21、床 表 現(xiàn),,*甲狀腺體征 Graves甲亢：彌漫性腫大，質(zhì)軟或韌，無壓痛，甲狀腺上下極可觸及震顫聞及血管雜音 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢---多結(jié)節(jié) 自主高功能腺瘤---單結(jié)節(jié),甲 亢 眼 癥,單純性突眼(非浸潤性突眼)1.輕度突眼：突眼度不超過18毫米;2.Stellwag征：瞬目減少,炯炯發(fā)亮;3.上瞼攣縮， 眼裂增寬; 4.von Graefe征：(上瞼攣縮癥)5

22、.Joffroy征：(癥皺額減退癥)6.Mobius征：(輻輳無能癥)Graves眶病(浸潤性眼征 )1.癥狀：眼內(nèi)異物感、脹痛、畏光、流淚、復(fù)視、斜視、視力下降2.眼球顯著突出,突眼度多超過18毫米 二側(cè)多不對,少數(shù)患者僅有單側(cè)突眼 3.眼瞼腫脹，結(jié)膜充血水腫4.眼球活動受限，嚴(yán)重者眼球固定5.眼瞼閉合不全,見于50％的病例，與病程、甲亢嚴(yán)重程度無關(guān),浸潤性皮膚病變,多見于脛前、足背皮膚厚而硬，酷似橘皮,實驗室診斷

23、,TT3 、 FT3、TT4 、 FT4升高，s-TSH下降,一般<0.1mIU/L甲狀腺吸碘率升高，高峰提前TRAb陽性其他： TRH 興奮試驗 T3 抑制試驗 影像學(xué)檢查,血甲狀腺激素與促甲狀腺激素的“非平衡期” 正常狀態(tài)下，下丘腦—垂體—甲狀腺功能正常時，TSH可作為反映甲狀腺活動的“標(biāo)志”。但在病理狀態(tài)下，TSH未能完全反映甲狀腺功能，甲狀腺激素和

24、TSH的反饋需要一個過渡時間來重新適應(yīng)、重新調(diào)節(jié)。在這段時期，血FT3、FT4和TSH濃度出現(xiàn)矛盾現(xiàn)象，F(xiàn)T3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的現(xiàn)象，稱為甲狀腺激素與促甲狀腺激素的“非平衡期”（period of nonequilibrium）,治 療,一般治療 忌碘: 海產(chǎn)品,鹽,碘酒,藥物(如善存,胺碘酮)注意休息、避免感染補充足夠熱量和營養(yǎng)、糖、蛋白質(zhì)和B族維生素失眠較重者可給鎮(zhèn)靜安眠劑心悸明顯者給β受體

25、阻滯劑,治 療,抗甲狀腺藥物等手術(shù)131I,Graves病的治療比較,優(yōu)點,甲減,,其它缺點,花費,Vaidya et al Clin Endocrinol 2008,ATD治療是歐洲與亞洲的首選治療,治 療,適應(yīng)癥： ① 病情輕 ② 甲狀腺輕中度腫大 ③ 年齡在20歲以下 ④ 妊娠甲亢 ⑤ 年老體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者,*反指癥：對藥物過敏（甲狀腺特別腫大）難以

26、長期服藥或隨訪腺瘤引起的甲亢（哺乳婦女-丙基）,抗甲狀腺藥物（ATD）,甲狀腺激素的分泌調(diào)節(jié),,6-丙基, 2-硫脲嘧啶 (PTU),1 甲基, 2 巰基咪唑 (MMI),,抗甲狀腺藥物,,,硫脲,甲狀腺內(nèi),抗甲狀腺藥物的作用機制,1,2,,抑制TPO催化的酪氨酸殘基碘化,對甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的作用,甲狀腺激素的代謝,血漿碘　 碘氧化　 酪氨酸碘化/縮合 　　　ATP酶　　他巴唑－過氧化物酶　　 碘化酶

27、 腺泡儲存　 水解酶

28、 水解釋放　　　　　　　　　　　　　　　＋TBG　　　丙基硫氧嘧啶－脫碘酶　　產(chǎn)生效應(yīng) 　　脫碘 運輸,,,,,,,,ATD,目前臨床應(yīng)用的主要藥物包括： 甲巰咪唑（MMI，他巴唑） 卡比馬唑（CMZ，甲亢平） 丙基硫氧嘧啶（PTU）,ATD的作用機制：作用于甲狀腺過氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干擾碘化甲腺酪氨酸的偶聯(lián)PTU可以通

29、過抑制外周組織中的I型脫碘酶的活性，從而使外周組織中T4轉(zhuǎn)化為T3減少可抑制甲狀腺內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生改變甲狀腺球蛋白的構(gòu)像，使其不易碘化和裂解抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能和生長,,ATD治療的作用機制,抑制甲狀腺素合成（碘化過程）抑制T4向T3轉(zhuǎn)化（PTU>600mg/d）免疫調(diào)節(jié)作用降低TRAB、細(xì)胞間黏附分子-1、IL-2和IL-6受體誘導(dǎo)甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡，減少活化的T淋巴細(xì)胞增加抑制性T淋巴細(xì)胞，減少輔助

30、性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞減少HLA II類抗原表達(dá),賽治、他巴唑（甲巰咪唑） 30mg-45mg/天(血中半衰期3-6h) 有提出：每天15mg，一次給藥與30mg,分次給藥血中濃度相似，療效相當(dāng) 維持量5mg/天(劑量過小不能抑制免疫，大于維持量必要時加L-T4）丙基硫氧嘧啶 50-100mg/次(血中半衰期1h)，每天三次，維持量25-50mg/次，每天二次（僅適合妊娠、危象、他巴唑過

31、敏）,抗甲狀腺藥物（ATD）治療,藥物治療分分三期：癥狀控制期（1-2月，甲狀腺激素血中半衰期約10天）減量期（2-3個月），甲亢治療“非平衡期”－－藥物治療2-6個月TSH才逐升高到正常，減量不宜太快維持量期（1.5-2年）兒童、青少年應(yīng)延長服藥,Nakamura et al. JCEM 2007,FT4 > 7 ng/dl,MMI和PTU治療Graves病甲亢的比較12周時嚴(yán)重甲亢組游離T3恢復(fù)正常的比例%,ATD的

32、不良反應(yīng),ATD不良反應(yīng)總的發(fā)生率約1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應(yīng)，而PTU在任何劑量都可引起。輕微不良反應(yīng)包括：皮疹、風(fēng)疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等，多數(shù)為一過性，有時無需停藥。應(yīng)注意甲亢本身也能造成白細(xì)胞減少，所以開始藥物治療前應(yīng)作血常規(guī)檢查，以區(qū)分白細(xì)胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 嚴(yán)重不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥藥物性肝損害ANCA （抗中性粒細(xì)胞胞

33、槳抗體）陽性小血管炎剝脫性皮炎,粒細(xì)胞缺乏癥,發(fā)生率為0.2%-0.5%，是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg/日時很少發(fā)生。一般于治療的前3個月內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、感染等白細(xì)胞<3×109/L，中性粒細(xì)胞<1.5×109/L應(yīng)立即停藥，加用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和集落細(xì)胞刺激因子（G-CSF）,ATD 致 肝 損,發(fā)生率低于0.5%，機制不清，多由PTU引起

34、。ATD引起的肝損害多見于用藥后3個月內(nèi)．據(jù)報道最早可在服藥1天內(nèi)發(fā)生．最長者可在1年后發(fā)生PTU肝損害為變態(tài)反應(yīng)性肝炎伴肝細(xì)胞損傷。活檢顯示以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高他巴唑肝損害以肝內(nèi)淤膽為主?；顧z顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門靜脈周圍炎癥主要表現(xiàn)為膽紅素升高,ANCA陽性小血管炎,ANCA（抗中性粒細(xì)胞胞槳抗體）陽性的自身免疫性小血管炎，多見于應(yīng)用PTU的患者?？衫奂捌つw或全身，

35、表現(xiàn)為紫癜、風(fēng)疹、發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，腎臟損害常見。PTU引起的ANCA相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病應(yīng)立即停用ATD，采用抗組胺藥、非甾體類消炎藥、糖皮質(zhì)激素治療,硫脲類藥物的的藥理MMIPTU與血清蛋白結(jié)合很少80%-90%血清半衰期4-6小時1-2小時藥物代謝肝病減少正常腎病正常正常胎盤通過多 少

36、乳汁濃度高低,,*臨床上MMI可以一天單次服用，而PTU需要一天分三次服用。*PTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3，且不易透過胎盤，所以主張嚴(yán)重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療。,MMZ vs PTU,Nakamura et al JCEM 2007,MMZ 在生化方面的優(yōu)越性 -大部分研究使用PTU的劑量屬于亞治療量MMZ副作用少 -PTU導(dǎo)致的血管炎, +ANCAMMZ依從性好 -單日

37、劑量,賽治：一次給藥持續(xù)24小時有效,賽治®在甲狀腺內(nèi)藥物濃度僅與每日劑量有關(guān),與投藥間期或最后一次服藥的時間無關(guān)賽治®在甲狀腺內(nèi)有效藥物濃度持續(xù)20-24h,賽治甲狀腺內(nèi)藥代動力學(xué),PTU相關(guān)的急性肝衰竭,對服用PTU后產(chǎn)生癢疹、黃疸、白陶土樣便、尿色加深、關(guān)節(jié)痛、腹痛腹脹、厭食、惡心或乏力的患者應(yīng)檢測肝臟功能,甲亢本身可以導(dǎo)致輕度肝功異常 服用PTU者，30%患者有血清轉(zhuǎn)氨酶一過性升高， 4%可以

38、升高到3倍以上 服用PTU要監(jiān)測肝功。如果血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到 2-3倍，且經(jīng)1周復(fù)查不見好轉(zhuǎn)者，需要停用PTU,PTU相關(guān)的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU總劑量為300mg 發(fā)生時間在服用PTU后的6～450天，平均120天 兒童肝臟衰竭的發(fā)生機會大于成人，大約1/1000 肝臟衰竭的預(yù)后：FDA-AERS報告22例成人PTU相關(guān)的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例兒童PTU相關(guān)

39、的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,1/1/1990---12/30/2007期間美國因PTU誘發(fā)肝衰竭而接受肝臟移植的患者數(shù)量 (N = 23),UNOS未發(fā)表資料,賽治肝功能安全性顯著優(yōu)于PTU,Hirotoshi Nakamura, Jaeduk Yoshimura Noh, Koichi Itoh, et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 9

40、2(6):2157–2162.,FDA對醫(yī)護(hù)專業(yè)人員的建議如下：PTU可以在如下情況使用：治療Graves病或者多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫造成的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，不能耐受甲巰咪唑且擬行甲狀腺外科手術(shù)或者放射性碘治療患者的甲亢癥狀因為觀察到在懷孕早期使用賽治會造成胎兒畸形，所以PTU可以作為懷孕前3個月或者懷孕期間的藥物選擇。除非其治療方案不適用，PTU不推薦用于兒童患者 。,MMI和PTU的比較,任何一個選擇ATD治療GD的患者均可應(yīng)用

41、MMI。三種情況下不選擇MMI：妊娠早期的甲亢、甲狀腺危象、對MMI治療不敏感。,MMI應(yīng)用方法：起始建議用較大劑量(每日10～20mg) 使甲功恢復(fù)正常，可逐漸減至維持量(每日5～10 mg) MMI的優(yōu)點：控制嚴(yán)重甲亢的效果好、每日一次服藥、 低劑量和低副作用等方面的優(yōu)點,藥物的副反應(yīng)與毒性,MMI和PTU治療Graves病甲亢的比較 Nakamura et al.

42、JCEM 2007,兩藥比較，哪個藥物好?,MMI和PTU的比較,治療要持續(xù)多長時間？（抗甲狀腺藥物的治療期限）,一般需要 2年停藥指證,治　療,抗甲狀腺藥物 *復(fù)發(fā)率較高，高達(dá)50%左右。 *停藥指征： TRAb抗體轉(zhuǎn)陰性,Cooper教授本人認(rèn)為對甲亢病人的藥物治療時間，以1-2年較為合適，但是對兒童甲亢需要長期治療，以減少復(fù)發(fā)率。關(guān)于抗甲狀腺藥物劑量是否和復(fù)發(fā)率有關(guān)，薈萃分析說明抗甲狀腺藥物劑量和甲亢復(fù)發(fā)率

43、沒有關(guān)系。,其 它 藥 物,碘劑和鋰劑也可抑制甲狀腺激素釋放；造影劑碘泊酸(ipodate)可以抑制外周T4?T3轉(zhuǎn)化。糖皮質(zhì)激素可以抑制甲狀腺體內(nèi)激素的釋放，同時抑制外周T4?T3轉(zhuǎn)化。但是這些藥物在治療甲亢中的作用是有限的，臨床上也很少應(yīng)用，除非在一些特殊情況下，如硫脲類藥物致粒細(xì)胞缺乏癥時可以考慮短期應(yīng)用。,甲狀腺制劑： 甲狀腺片 優(yōu)甲樂（L-T4） （加衡、伏甲索）對甲亢的緩解率無影響

44、 可用于抗甲狀腺藥物治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能低下 甲狀腺進(jìn)一步增大,甲亢治療其它藥物,β受體阻斷劑從受體部位阻斷兒茶酚胺的作用，減輕甲狀腺毒癥的癥狀抑制外周T4向T3轉(zhuǎn)換獨立機制阻斷甲狀腺激素對心肌的直接作用對嚴(yán)重心動過速導(dǎo)致的心功能不全有效,碳 酸 鋰 治療白細(xì)胞減少癥,碳酸鋰可迅速控制血清中甲狀腺激素水平（可迅速抑制甲狀腺激素及碘從甲狀腺內(nèi)釋放） 碳酸鋰可刺激骨髓，治療

45、白細(xì)胞減少癥碳酸鋰用于131I治療前準(zhǔn)備，有助于較大甲腫的縮小，提高放射性碘的攝取率用法：200－300mg/次,3次/d,共3－4周近期療效與丙基硫氧嘧啶相似，短期小劑量應(yīng)用臨床證實無明顯副作用,硒對彌漫性甲亢自身免疫抗體的影響,將96 例彌漫性毒性甲狀腺腫患者隨機分成兩組，治療組50例，每天服用硒母膠囊200ug加甲巰咪唑，對照組: 46例，單服用甲巰咪唑，觀察兩者患者基線時及治療12個月后甲狀腺功能、甲狀腺抗體滴度、陽性率的

46、變化。結(jié)果: 治療12個月后治療組和對照組的甲狀腺功能差異不顯著，TPOAB、TGAb、TRAb 水平呈明顯下降，下降幅度大于對照組。同時，治療12個月對照組TPOAB 、TGAb 、TRAb 的陽性率降至42%、36%、28%，治療組的TPOAB 、TGAb 、TRAb 的陽性率分別為18%、26%、14%，明顯優(yōu)于對照組。結(jié)論: 補硒能有效降低患者體內(nèi)甲狀腺自身抗體滴度，對GD 患者的異常免疫反應(yīng)有一定的調(diào)節(jié)作用。,朱翠顏吉林醫(yī)

47、學(xué)2013 年6 月第34 卷第16 期3147，,目前有證據(jù)證明硒元素與甲狀腺疾病密切相關(guān)。硒是人體必需的微量元素，適量攝入硒能夠提高體內(nèi)硒水平，使體內(nèi)谷胱甘肽過氧化酶(GSH--PX)活性增加，由于GSH--PX在體內(nèi)有保護(hù)細(xì)胞膜完整性、消除自由基、增強體內(nèi)免疫功能等作用，因而起到防病治病的作用硒元素是一種人體必需的微量元素，在人體內(nèi)主要起抗氧化、抗炎、提高免疫功能等的作用。甲狀腺是人體內(nèi)含硒量最高的器官之一，含有多種硒蛋白。當(dāng)

48、硒缺乏時導(dǎo)致甲狀腺抗氧化系統(tǒng)下降，甲狀腺細(xì)胞被破壞，甲狀腺球蛋白及甲狀腺過氧化物酶釋放入循環(huán)，引起自身免疫反應(yīng)。有研究表明，低硒時可使甲狀腺自身免疫性疾病遺傳易感性的個體發(fā)病或病情加重。適應(yīng)癥：甲狀腺抗體陽性 甲狀腺明顯腫大,放射碘治療 （Radioactive iodine, RAI）,作用機制放射性131I進(jìn)入體內(nèi)后被甲狀腺攝取，其可釋放出γ和β射線起治療作用的是β射線，利用其來破壞功能亢進(jìn)的甲狀腺組織

49、β射線在組織內(nèi)的波長只有2mm，不會累及毗鄰組織。,在北美地區(qū)，RAI是甲亢治療的首選方法美國在20歲以下的青少年中甚至兒童中都有所應(yīng)用，但有爭議我國和歐洲國家的RAI治療適應(yīng)癥比較保守，主張年齡在25歲以上才能應(yīng)用由于131I能通過胎盤作用于胎兒甲狀腺，所以孕婦應(yīng)避免應(yīng)用RAI治療,I131治療,國際上最推崇的治療 優(yōu)點 缺點 療效確切

50、 甲低（終身） 快捷、方便 可操作性強,,較重的疾病 較輕的疾病難治的疾病 易治的疾病可能治愈的疾病 終身服藥的疾病,,,同位素治療指征中國甲狀腺疾病診治指南 2008 第一版,適應(yīng)征： 成人Graves甲亢伴甲狀腺腫大II度以上ATD治療失敗或過敏甲亢手術(shù)后復(fù)發(fā)甲亢性心臟病或甲亢伴其他病因的心臟病甲亢伴白細(xì)胞和（或）血小板或全

51、血細(xì)胞減少老年甲亢甲亢并糖尿病毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲亢,相對適應(yīng)征：青少年和兒童甲亢，用ATD治療失敗、拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌癥甲亢合并肝、腎等臟器功能損害浸潤性突眼（對輕度和穩(wěn)定期的中、重度浸潤性突眼可單用RIA治療甲亢，對進(jìn)展期患者，可在RIA治療前后加用潑尼松）,同位素治療的禁忌癥,★： 1、妊娠期和哺乳期婦女； 2、年齡在20歲以下者； 3、重度心、肝、腎功能不全或活動性肺結(jié)核者；

52、 4、中重度（活動性）浸潤性突眼者； 5、周圍血白細(xì)胞低于3000/mm或中性粒細(xì)胞低于 1500/mm者。 6、甲狀腺危象,GD治療現(xiàn)狀美國甲狀腺學(xué)會調(diào)查結(jié)果Solomon B et al. 1991,放射碘（RAI）治療,應(yīng)根據(jù)甲狀腺組織的重量計算131I的使用劑量，一般每克甲狀腺組織一次給予131I 3.0MBq (80μCi)對于病情較重者，先用他巴唑控制癥狀，因為其抑制甲狀腺攝取131I的作用在24小時后即

53、會消失，而PTU的作用可持續(xù)數(shù)(2)周131I治療前停他巴唑1天，PTU停藥2周。,RAI的治療方法,放射碘（RAI）治療,RAI主要并發(fā)癥是最終有40-80%患者發(fā)生甲減，可為永久性，需終身服用甲狀腺激素替代治療個別患者在接受RAI治療后第7-10天發(fā)生放射性甲狀腺炎？，用非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素治療甲亢危象：個別可誘發(fā)，重癥要先ATD控制癥狀 突眼加重：原突眼約占1／3加重，皮質(zhì)激素治療,RAI治療的并發(fā)癥,同位

54、素治療的缺點,★并發(fā)癥等： 1、永久甲狀功能減退— 終身服藥 2、放射性甲狀腺炎— 7天后的“治療致病” 3、誘發(fā)甲狀腺危象—發(fā)生率國內(nèi)外報道趨勢↑ 4、加重浸潤性突眼 5、始終為破壞性治療,TRAb與放射碘后早發(fā)甲減的關(guān)系,將123例GD患者按治療前血清TRAb水平分為TRAb陽性組(TRAb>15IU／mL)和TRAb陰性組(TRAb≤15IU／mL)，分別于放射碘治療前及治療后3、6、12個月測定血清 (

55、FT3)、(FF4)、促甲狀腺激素(TSH)水平，并判定早發(fā)甲減發(fā)生情況。結(jié)果TRAb陽性組和TRAb陰性組早發(fā)甲減率分別為54.72％(29／53)、31.43％(22／70)，兩組比較P<0.05。結(jié)論 血清TRAb水平在GD患者放射碘治療后早發(fā)甲減發(fā)生中起重要作用，臨床可據(jù)此采取相關(guān)防治措施。,李燕 ，覃偉武血清TRAb水平與Graves病患者I治療后早發(fā)甲減的關(guān)系山東醫(yī)藥2012年第52卷第11期76,在美國，75%

56、的醫(yī)師以131I作為GD甲狀腺功能亢進(jìn)的首選治療方法，很多研究報道131I治療后TRAb滴度呈現(xiàn)一過性升高，這可能是由于甲狀腺組織短時間內(nèi)被大量破壞，自身抗原暴露，引起針對TSHR的自身免疫暫時增強所致， 治療1年后血清TRAb滴度逐漸降低，但在5年隨訪結(jié)束時接受131I治療的GD甲亢患者獲得免疫緩解的比例約為60%，低于其他兩種方法(約90%),Laurberg P，Wallin G，Tallstedt L，et al． TS

57、H-receptor autoimmunityin Graves' disease after therapy with anti-thyroid drugs，surgery，or radioiodine: a 5-year prospective randomized study［J］． Eur JEndocrinol，2008，158( 1) : 69-75．,治 療 方 法,劑量計算：甲狀腺的估重X(60-120&#

58、181;Ci) X100% 24攝碘率與ATD藥物的聯(lián)合治療：對于病情較重者，先用MMI控制癥狀，因為其抑制甲狀腺攝取131I的作用在24小時后即會消失，而PTU的作用可持續(xù)數(shù)周。 =

59、并發(fā)癥主要的并發(fā)癥：甲狀腺功能減退癥，可為永久性，需終身服用甲狀腺激素替代治療。發(fā)生率為40-80%。放射性甲狀腺炎：少數(shù)患者在接受RAI治療后第7-10天發(fā)生，可用非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素治療。,,131I治療前使用ATD藥物的效果？,Prospective study of MMI resumptionBonnema S EJE 2003,Cooper JCEM 2003,RAI治療后MMI 對早期甲狀腺功能的影

60、響（隨機對照研究）,79例患者僅接受RAI治療80例患者在RAI治療4天后接受MMI 10mg tid治療患者在年齡、性別、甲狀腺大小和RAI劑量方面均匹配,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,weeks,,,,,MMI,No,MMI(8w),Kung et al. 1995,,達(dá)到T4正常的時間,,P<0.02,*,RAI治療前、后應(yīng)用ATD的益處,在老年和有心血

61、管疾病的甲亢患者，RAI治療前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行ATD預(yù)治療準(zhǔn)備RAI治療前、后應(yīng)用ATD將會使甲狀腺功能更快恢復(fù)并維持正常前瞻性研究結(jié)果顯示ATD治療一旦停止，T4 和T3 水平即刻升高關(guān)于與放射性碘治療相關(guān)的甲亢惡化，目前仍沒有確切的證據(jù)，ATD不能預(yù)防病情加重，但可以使惡化程度減輕,Cooper NEJM 2005,兒童和青少年采用第二療程ATD治療,手術(shù)治療的適應(yīng)癥和禁忌癥,適應(yīng)癥中、重度甲亢長期藥物治療無效者停藥后復(fù)發(fā)，甲狀

62、腺較大結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢對周圍臟器有壓迫或胸骨后甲狀腺腫疑似與甲狀腺癌并存者兒童甲亢用ATD藥物治療效果差者妊娠甲亢需大劑量抗甲狀腺藥物方能控制癥狀者 （可在妊娠中期第13-24周進(jìn)行手術(shù)治療）,禁忌癥嚴(yán)重突眼患者妊娠第3個月之前和第6個月之后全身狀態(tài)差不能耐受手術(shù)者,手 術(shù) 治 療,手術(shù)治療前準(zhǔn)備前應(yīng)使用抗甲狀腺藥物和β-受體阻滯劑使甲狀腺功能恢復(fù)正常術(shù)前1周加用復(fù)方碘溶液，以防止術(shù)后甲狀腺危

63、象的出現(xiàn),手術(shù)治療的并發(fā)癥甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷，發(fā)生率約為1-2%永久性甲減患者在術(shù)后1-16年， 平均發(fā)生率為28%術(shù)后25年 ，平均發(fā)生率為50%TPOAb陽性的患者術(shù)后甲減的出現(xiàn)率較高。,,手術(shù)治療并發(fā)癥,我國一組論文報告了20 世紀(jì)60～80 年代甲狀腺次全切除手術(shù)的并發(fā)癥,手術(shù)總數(shù)7 406 例發(fā)生喉返神經(jīng)損傷、手足搐搦、甲亢危象等共326 例占4. 4 % ,另有術(shù)后死亡5 例徐亞娟等報告術(shù)后6 個月～28

64、年的隨訪結(jié)果：術(shù)后2 年、5 年、10 年及10 年以上的 甲亢復(fù)發(fā)率分別為8. 5 %、10. 9 %、11. 3 %和14. 3 % 甲減發(fā)生率分別為1. 4 %、2. 5 %、6. 3 %和8. 9 %,GO（甲狀腺相關(guān)眼?。?的 診 療,最易出現(xiàn)于Graves 病患者，此外少數(shù)橋本甲狀腺炎(HT) 、甲狀腺功能減退患者和甲狀腺功能正常者也可出現(xiàn)程度不同的眼病。,,,,GO的發(fā)病機制: 甲狀腺和眼的共同抗原學(xué)說,Wi

65、ersinga, TEM 2002,眶部細(xì)胞免疫和體液免疫相互作用,Drexhage,Endocrinology 2006,,,GO發(fā)生發(fā)展的危險因素,Graves眼病,內(nèi)源性因素,外源性因素,基因,性別,年齡,吸煙,甲亢/甲減,放射線碘,,,,,,,,,Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009,表 導(dǎo)致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因,眶假瘤 特發(fā)性肌炎眶蜂窩織炎白血病

66、橫紋肌肉瘤、眶淋巴瘤、腦膜瘤轉(zhuǎn)移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原細(xì)胞瘤，類癌）血管疾病（動靜脈血管畸形，頸動脈海綿竇瘺，血管瘤）系統(tǒng)疾病（淀粉樣變，肉瘤樣病，血管炎）Wegener氏肉芽腫、嗜酸性肉芽腫囊腫肥胖病Cushing綜合征,Bartalena & Tanda, NEJM 2009,急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn),癥 狀無法解釋的視力減退單眼或雙眼視物顏色強度或亮度改變突發(fā)眼球“脫出”

67、（眼球半脫位）病史體 征明顯角膜渾濁視乳頭水腫,Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9,,,,,,,,,,角膜外露,,,Courtesy of Dr. Petros Perros,非急性Graves眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn),癥 狀近1-2月出現(xiàn)畏光嚴(yán)重的眼部異物感或沙礫感，經(jīng)人工淚液治療無好轉(zhuǎn)近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛近1-2月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化近

68、1-2月出現(xiàn)復(fù)視體 征眼瞼攣縮眼瞼/結(jié)膜異常水腫或充血因復(fù)視而引起頭部傾斜,Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9,GO活動度評分判斷標(biāo)準(zhǔn)（新10分版）,ATA/AACE：甲亢處理指南 2010,CAS ≥ 3分判定為GO活動,Graves眼病的活動度評估,Clinical Activity Score（CAS） ① 自發(fā)性球后疼痛 ② 眼