中南大學湘雅醫(yī)院余再新教授

1、《2007年中國心血管病年報》,卒中：新發(fā)200萬人，死亡100多萬人，現(xiàn)患700萬人 心梗：新發(fā)50萬人，現(xiàn)患200萬人； 心血管病死亡人數(shù)達300萬人，每死亡3人就有1人是死于心血管疾病。 每年用于心血管病的直接醫(yī)療費用已達1300億元,2009年中國衛(wèi)生統(tǒng)計提要,心腦血管疾病仍是我國首位死亡原因,08年我國疾病死亡病因,心臟病腦血管病,,,2002年《中國城鄉(xiāng)居民健康營養(yǎng)調(diào)查》,高血壓患者: 1.6億人高血脂患者：1

2、.6億人吸煙者：3.5億人，被動吸煙者：5.4億人糖尿病患者：4000萬人肥胖患者：6000萬人，超重者：2億人目前每年新增高血壓或血脂異常人數(shù)1000萬人,借鑒西方發(fā)達國家疾病防治經(jīng)驗 ——預防使西方心血管疾病死亡近年顯著減少,BMJ 2009;339:b3513,老年人死亡,年齡70-79的所有血管疾病死亡,年齡35-69的所有血管疾病死亡,中年人死亡,每千人死亡率，年齡調(diào)整,每千人死亡率，年齡調(diào)整,年齡70-7

3、9的所有非血管疾病死亡,年齡35-69的所有非血管疾病死亡,危險因素控制對冠心病死亡減少貢獻最大,N Engl J Med 2007;356:2388-98,治療,風險因素,其它,冠心病死亡減少（%）,,美國，1968-76,新西蘭，1974-81,新西蘭，1978-85,美國，1980-90,IMPACT 蘇格蘭，1975-94,IMPACT 新西蘭，1982-93,IMPACT 英格蘭和威爾士，1981-2000,IMPACT 美國

4、，1980-2000,IMPACT 芬蘭，1972-92,IMPACT 芬蘭，1982-97,,,,心血管疾病防治從一級預防開始,腦卒中發(fā)生率,冠心病發(fā)生率,冠心病死亡率,,83~89%,78~85%,65~73%,70~76%,腦卒中死亡率,Lancet 2003, 362:271,一級預防是降低心腦血管疾病危害的根本措施,內(nèi) 容,2型糖尿病與心血管疾病2型糖尿病血脂異常的特點2型糖尿病調(diào)脂治療的循證醫(yī)學證據(jù)2型糖尿病混合型

5、血脂異常干預的新探索,成人(?20歲)中糖尿病發(fā)生率 (按年份及地區(qū)),King H et al Diabetes Care 1998;21:1414-1431.,發(fā)達國家發(fā)展中國家世界,199520002025,百 分 比,,,,,,,,,,,,,,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,,,,,,,,,,,亞洲各國面臨2型糖尿病的巨大挑戰(zhàn)(2003-2025),Number of People with Diabetes

6、(000),Source: eatlas.idf.org/prevalence/index (accessed 10/7/2005),糖尿病在中國的流行情況,Age-Specific Prevalences of Diabetes and Prediabetes among Chinese Adults 20 Years of Age or Older,,N Engl J Med 2010;362:1090-1101,,Prevalen

7、ces of Diabetes and Prediabetes and Absolute Numbers of Cases among Chinese Adults 20 Years of Age or Older, According to Urban or Rural Residence,,N Engl J Med 2010;362:1090-1101,我國糖尿病和糖尿病前期患者的危險因素,,N Engl J Med 2010;36

8、2:1090-1101,糖尿病患者的死因構成(美國),Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995:233-257.,缺血性 其它 糖尿病 癌癥 卒中 感染 其他 心臟病 心臟病,死亡的百分比,,,,,,,,,,,,,,,50,40,30,2

9、0,10,0,,死亡原因的分布,,,,,糖尿病顯著增加動脈粥樣硬化性疾病風險,,Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41.Centers for Disease Control (CDC). cdc.gov.,,,2型糖尿病的心血管并發(fā)癥,~65%的患者死于CV,冠心病死亡?2-4倍,中風?2-4倍,心衰 ?2-5倍,,,140120100806040200,糖尿病非糖尿病

10、,每10,000人/年經(jīng)年齡校準的心血管疾病死亡率,*血清膽固醇>200 mg/dl, 吸煙, 收縮壓>120 mmHgAdapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.,無,1個,2個,3個以上,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,危險因素,伴有1個危險因素的糖尿病患者死亡的危險性高于伴有3個危險因素的非糖尿病患者*,2型糖尿病為冠心病等危癥 (E

11、ast West Study),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病患者第一次心梗后死亡,摘自H et al Diabetes Care. 1998;21:69-75.,糖尿病 非糖尿病 糖尿病 非糖尿病,死亡百分比,,,,,,,60,40,30,20,10,0,男性,28.6,15.4,9.1,22.1,9.6,4.2,10.9,22.7,11.1,11.9,9.0,2.8,,,,28天-1年住院-28天

12、 院外,,女性,,50,Janka HU. Fortschr Med 1992;110:637–41.,糖尿病發(fā)病或診斷之前大血管病變已經(jīng)存在,Hu FB, et al. Diabetes Care 2002;25:1129–34.,糖尿病診斷之前,心血管疾病風險就已經(jīng)增加,危險因素,,,,氧化應激,內(nèi)皮功能障礙,,,NO,,局部介質(zhì),,組織血管緊張素II,PAI-1（1型纖溶酶原激活物抑制物）,血管細胞粘附分子,內(nèi)皮縮

13、血管肽,生長因子矩陣,蛋白水解,LDL-C,BP,心衰,吸煙,糖尿病,,,血管收縮,血管損傷和重塑,炎癥,血栓形成,臨床終點,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NO Nitric oxide,Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431-1438.,血小板破裂,CV 危險因素, 內(nèi)皮損傷及臨床事件,無CVD危險因素,有CVD危險因素,糖尿病

14、與非糖尿病CVD危險因素水平比較,（%）,中國11省市心血管病危險因素隊列研究(CMCS研究),,Turner RC, et al. BMJ. 1998;316:823–828.,UKPDS研究提示血脂異常是CAD獨立危險,LDL-CHDL-CHbA1CSystolic blood pressureSmoking,Order of entry into multivariate Cox Model with CAD as

15、dependent variable,內(nèi) 容,2型糖尿病與心血管疾病2型糖尿病血脂異常的特點2型糖尿病調(diào)脂治療的循證醫(yī)學證據(jù)2型糖尿病混合型血脂異常干預的新探索,,糖尿病與非糖尿病血脂代謝異常率的比較,（%）,52%,,,48%,,58%,,,中國11省市心血管病危險因素隊列研究(CMCS研究),,不同血糖水平血脂代謝異常率的比較,（%）,高TG,高TC,低 HDL,血脂代謝 異常,中國11省市心血管病危險因素隊列

16、研究(CMCS研究),高TG,高TC,低HDL,糖尿病與非糖尿病血脂代謝異常類型的比較（35-64歲）,,,（%）,中國11省市心血管病危險因素隊列研究(CMCS研究),2型糖尿?。焊逿G和低HDL-C的常見共同病因,低HDL-C血癥的常見原因高甘油三酯癥超重或肥胖缺乏運動吸煙嚴重的低纖維高碳水化合物攝入二型糖尿病某些藥物 (ß受體阻滯劑, 促蛋白合成類固醇，促孕劑,高甘油三酯血癥的常見原因肥胖或超重缺乏運

17、動吸煙過量酒精攝入高碳水化合物飲食二型糖尿病某些疾?。阅I衰, 腎病綜合征)某些藥物 (皮質(zhì)類固醇激素, 雌激素, 類維生素A, 大劑量ß受體阻滯劑)各類遺傳學血脂紊亂,N Engl J Med 2007;357:1009-17.,糖尿病患者混合型血脂異常與心血管危險顯著相關,,TG水平上升LDL-C在平均水平至中度上升低水平HDL-C小而密的LDL水平上升,UKPDS心血管危險因素回歸分析 ? CH

18、D危險％ LDL-C ? 1 mmol/L 57 HDL-C ? 0.1 mmol/L –15 SBP ?10 mmHg 15 HbA1c?1% 11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not an i

19、ndependent risk factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.,低HDL-C：冠心病高危險因素,The independent effect of raising HDL-C and lowering triglycerides on the risk of corona

20、ry and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.Systolic blood pressure=135 mmHg,Kannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A–90A.,TG與冠心病風險顯著相關：29個研究（262525例；10158CHD）薈萃分析,*Individuals in top vs bottom thi

21、rd of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).,Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,,高TG與低HDL-C，小而密LDL顆粒胰島素抵抗與混合型血脂異常,胰島素抵抗和糖尿病增加小而致

22、密LDL顆粒的數(shù)量,LDL = low-density lipoprotein; SD = standard deviation; IS = insulin-sensitive; IR = insulin resistance.Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.,Concentration of Small Dense LDL, mg/dL (mean ± SD),小的

23、LDL顆粒帶來的危害,,內(nèi) 容,2型糖尿病與心血管疾病2型糖尿病血脂異常的特點2型糖尿病調(diào)脂治療的循證醫(yī)學證據(jù)2型糖尿病混合型血脂異常干預的新探索,降脂研究薈萃分析（主要為他汀研究）,Costa J et al. BMJ. 2006;332:1115-24.,Secondary prevention,Primary prevention,N = 80,862 with and without diabetes, 1

24、2 trials,NNT,,,NNT = number needed to treat,糖尿病患者降脂治療獲益顯著大于非糖尿病患者,4S研究：辛伐他汀治療糖尿病合并冠心病益處,Haffner SM et al. Arch Intern Med. 1999;159:2661-2667.,,,-42%,辛伐他汀降低糖尿病合并冠心病且血脂異常三聯(lián)癥患者的心血管事件風險 4S研究 (LDL+ Low HDL+ High TG),LDL=low

25、-density lipoprotein; HDL=high-density lipoprotein; TG=triglycerides.,Ballantyne CM. Circulation. 2001;140:3046-3051,,HPS研究：辛伐他汀治療糖尿病患者的益處,相對風險下降,P值,40,單純糖尿病,單純阻塞性動脈病變,兼有糖尿病與阻塞性動脈病變,S,S,S,P,P,P,30,20,10,0,發(fā)生首次主要心血管事件的比

26、例(%),32.9%,0.0003,24.5%,<0.0001,18.4%,0.002,S=辛伐他汀組P=安慰劑組,,,,,,,,,,,,,,20%,25%,31%,36%,Lancet. 2003;361:2005-2016.,,,,-18.4%,,-32.9%,進一步證實了HPS糖尿病亞組的結果,Lancet 2008; 371: 117-25,Lancet 2003; 361: 2005-16,CTT (Meta)糖尿病亞

27、組他汀降脂（14個隨機臨床研究，18686例患者，平均4.3年隨訪）,NCEP血脂治療指南推薦LDL-C為糖尿病患者的首要治療目標,Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adul

28、ts (Adult Treatment Panel III) Final Report,NCEP ATP III. Circulation. 2002;106: 3143-3421.,-,-,糖尿病患者冠心病一級預防臨床試驗 （主要為他汀研究）,* 根據(jù)病史; ? 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析; ? 均值 30 mg/d;§ 1或2型糖尿病,,總體而言，他汀降低心血管事件，但是并非所有他汀都得到一致結果,糖尿

29、病患者冠心病二級預防的臨床試驗 （主要為他汀研究）,在4D和VA-HIT研究中包括卒中; ? 根據(jù)病史 ;? 根據(jù)病史或血糖?126 mg/dL; ¶ 在糖尿病患者中的前瞻性研究; § 1或2型糖尿病; || 血管影像學研究; 其他為亞群分析,舒降之顯著降低糖尿病患者心血管事件風險，阿托伐他汀的陰性結果,內(nèi) 容,2型糖尿病與心血管疾病2型糖尿病血脂異常的特點2型糖尿病調(diào)脂治療的循證醫(yī)學證據(jù)2型糖尿

30、病混合型血脂異常干預的新探索,Ballantyne CM. Circulation. 2001;104:3046-3051.,Lipid Triad Group: Baseline: LDL-C=195mg/dL, TG=191mg/dL, HDL-C=33mg/dL;Lipid Triad Group: n=424; Sim: n=206; Placebo: n=218. 35.7% simvastatin patients we

31、re titrated from 20 to 40mg at 1 year.,辛伐他汀顯著改善糖尿病合并冠心病患者血脂異常三聯(lián)癥 4S研究,SILHOUETTE研究：辛伐他汀40mg/80mg全面改善糖尿病患者的血脂異常,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 1087–1094,對HDL和LDL的理解,,HDL-C為冠心病獨立預測指標,,LDL-C<

32、70mg/dl時低HDL仍為CHD危險,,N Engl J Med 2007; 357: 1301,,HDL-C是他汀治療病人心血管事件獨立預測因子,,N Engl J Med 2007; 357: 1301,治療3月HDL-C,控制性別、年齡、吸煙、BMI、LDL、TG、BS,,HDL多效應抗AS機制,,,升高HDL-C的Torcetrapib, 并未帶來預期的受益,Torcetrapib相關研究（均隨訪2年）,1. N Engl

33、 J Med 2007;356:1304-16. 2. Lancet 2007; 370: 153–60. 3. N Engl J Med 2007;356:1304-16. 4. N Engl J Med 2007;357:2109-22. 5. AHA/ACC 2007年會,盡管強化治療使HDL-C水平升高，但卻沒有降低動脈粥樣硬化進程或心血管事件發(fā)生率；新的治療手段將以改善HDL功能為核心；,ILLUMINATE研究被迫提

34、前終止，,什么原因?qū)е滦难苁录L險和死亡風險的增加？藥物本身的副作用！Torcetrapib的靶點外效應：如影響血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導致鈉鉀失衡，收縮壓升高CETP抑制劑的類效應？雖升高HDL-C水平，但影響其功能？使HDL-C變得有害？,Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,HDL-C：“質(zhì)”比“量”更重要,HDL-C影響動脈粥樣硬化進程的機制可能更復雜，除影響

35、膽固醇逆轉(zhuǎn)運，還與炎癥、氧化反應等有關單純血漿HDL水平不能代表其功能，HDL-C的功能具有兩面性,Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705,膽固醇逆向轉(zhuǎn)運：HDL的功能更重要,CETP = cholesterol ester transfer protein; LDL = low-density lipoproteinLDLR = low-density lipoprotein rece

36、ptor; VLDL = very-low-density lipoproteinLCAT= lecithin cholesterol acyltransferase; FC = Free CholesterolLXR = liver X receptor; ABCA1(G1) = adenosine triphosphate cassette bindingtransporter A1 (G1);,SILHOUETTE研究：辛

37、伐他汀可以有效升高對心血管具有更好保護作用的HDL2,SILHOUETTE研究,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 1087–1094,辛伐他汀可以顯著提高膽固醇逆向轉(zhuǎn)運功能,*: p<0.05ABCA1: ATP-binding cassette A1; LXR α =Liver X receptor αCNT=Control Group; D

38、M=DM with normolipidemia; DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia; DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/day,相比沒有他汀治療的糖尿病高血脂患者，辛伐他汀可以顯著提高這群患者的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運功能。,J Atheroscler Thromb 2008; 15: 000-000,辛伐他?。禾悄虿?/p>

39、患者血脂干預無可爭辯的選擇,Diabetes Care 29:1478–1485, 2006,Lancet. 2003;361:2005-2016.,ASPEN研究顯示阿托伐他汀10mg在LDL-C降幅達到30％的前提下對糖尿病患者冠心病一級和二級預防的主要血管事件沒有任何治療益處,心臟保護研究（HPS）糖尿病亞組：舒降之40mg 可以使糖尿病合并冠心病患者的主要終點之一的首次主要血管事件下降22%。,22%,,ASPEN,HPS DM

40、,TG,*,-20,-43,LDL-C,*,-26,-31,SAFARI：辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)用顯著改善血脂譜,N = 618.*P < 0.001 vs simvastatin.SAFARI = sdf.Grundy SM et al. Am J Cardiol. 2005;95:462-468.,VLDL-C,HDL-C,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,-24,10,-49,19,-60,-50,-40,-30

41、,-20,-10,0,10,20,30,Change From Baseline, %,Simvastatin 20 mg,Simvastatin 20 mg + Fenofibrate 160 mg,,,,,,,,,,,,,HATS：伴與不伴代謝綜合癥辛伐他汀與煙酸聯(lián)用顯著改善冠脈狹窄和心血管事件,*P ≤ 0.05 vs placebo.?P = 0.02 vs metabolic syndrome placebo.Zhao

42、 X et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39(suppl A):242A; abstract 1130-73.,Change in Stenosis, %,CVD Event Rate, %,*,90% Reduction,*,代謝綜合征n = 69,非代謝綜合征n = 77,40% Reduction,代謝綜合征 n = 77,非代謝綜合征 n = 83,?,*,Placebo,Niacin +

43、 Simvastatin,,,,,MK-0524A 2g (+ simvastatin 40 mg or ezetimibe/simvastatin 10/40 mg),,,,Placebo (+ simvastatin 40 mg or ezetimibe/simvastatin 10/40 mg),,,,,,-12 to-16 -8 -4,,,,Back titration to MK-52

44、4A 1g: intolerance to 2g,,,HPS2-THRIVE:研究設計Treating HDL To Reduce Vascular Events Study,,,Unblinded active run-in,,,,MK-0524A,ezetimibe/simvastatin 10/40 mg if non-HDL >2.5 mmol/L (97 mg/dL),,1g,MK-0524A,2g,Blinded

45、active treatment 1:1 ratio,s,4 YR F/U + 2300 MVE,,,WK,Randomization 3M F/U q6M F/U thereafter,,*Patients enter study on background

46、of simvastatin 40 mg or ezetimibe/simvastatin 10/40 mg,,*,,,Data on file MSD,研究假說：MK0524A1-2g升高HDL-C達20％，進一步減少HPS主要研究患者群主要血管事件20％,ADA糖尿病治療指南（2009）——血脂管理,生活方式改變有利于患者血脂指標的改善（A）對所有患者，無論治療前血脂水平如何，除生活方式改變以外，伴有冠心病或者40歲以上伴有一項

47、危險因素者，需要加用他汀治療。（A）單純糖尿病患者的首要目標：LDL-C40mg/dl（男性）>50mg/dl（女性）為控制目標，但是以LDL-C為治療目標的他汀治療是優(yōu)先策略（C）,DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2008,總 結,LDL-C，HDL-C和TG都與心血管風險顯著相關。2型糖尿病患者混合型血脂異常與心血管風險顯著相關。2型糖尿病患者混合型血脂異