脂?；咕腃amel在腫瘤治療中的應(yīng)用研究.pdf

1、分類號：分類號：密級：密級：研究生學(xué)位論文論文題目（中文）論文題目（中文）脂?；；咕目咕腃amel在腫瘤治療在腫瘤治療中的中的應(yīng)用研究應(yīng)用研究論文題目（外文）論文題目（外文）StudyonTheApplicationofLipidatedAntimicrobialPeptideCamelinTumTherapy研究生姓名研究生姓名馬盼盼馬盼盼學(xué)科、專業(yè)學(xué)科、專業(yè)生物化學(xué)與分子生物學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究方向研究方向多肽生物化學(xué)

2、與藥物化學(xué)多肽生物化學(xué)與藥物化學(xué)學(xué)位級別學(xué)位級別碩士導(dǎo)師姓名、職稱導(dǎo)師姓名、職稱王銳王銳教授教授論文工作論文工作起止年月起止年月20142014年99月至月至20172017年44月論文提交日期論文提交日期20172017年44月論文答辯日期論文答辯日期20172017年55月學(xué)位授予日期學(xué)位授予日期20172017年66月校址：甘肅省蘭州市校址：甘肅省蘭州市I脂酰化?；咕目咕腃amel在腫瘤腫瘤治療中的應(yīng)用研究治療中的應(yīng)用研究摘

3、要惡性腫瘤已經(jīng)成為繼心血管疾病之后的第二大致死性疾病，嚴(yán)重危害人類健康、制約社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展。針對惡性腫瘤的治療藥物以細(xì)胞毒性藥物為主，但是選擇性差、伴隨較大的毒副作用以及容易出現(xiàn)耐藥性等限制了它們的應(yīng)用。近年來基因治療也已經(jīng)成為某些腫瘤的有效治療方法之一。然而由于核酸分子不能透過細(xì)胞膜，所以發(fā)展高效安全的核酸藥物載體是推進(jìn)腫瘤基因治療的關(guān)鍵?？咕模ˋMPs）因其獨(dú)特的作用方式而不易出現(xiàn)耐藥性，研究發(fā)現(xiàn)有些AMPs也具有抗腫瘤活性。AMP

4、s一般是通過破壞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜來殺死腫瘤細(xì)胞，也有些AMPs是穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞后通過作用于細(xì)胞器來殺死腫瘤細(xì)胞，因此有些AMPs可以有效地穿過細(xì)胞膜而作為穿膜肽（CPPs）來應(yīng)用。十八烷酸修飾可以顯著提高AMPs的轉(zhuǎn)染效率，基于此我們實(shí)驗(yàn)小組發(fā)展了18melittin和18K6L9等CPPs，它們具有接近于Lipofectamin2000的轉(zhuǎn)染活性。Camel是由melittin和cecropinA組成的嵌合AMPs，具有比meli

5、ttin更強(qiáng)的膜擾動性。同時研究發(fā)現(xiàn)Camel也具有穿過細(xì)胞膜破壞線粒體導(dǎo)致細(xì)胞死亡的抗腫瘤活性。因此，我們研究了Camel的穿膜活性，并且在Camel氨基端接上不同長度（C4、C8、C12、C16、C18）的脂肪酸鏈來探究脂肪酸鏈長度對Camel抗腫瘤活性和細(xì)胞穿膜活性的影響。我們的研究結(jié)果表明Camel以及脂?；疌amel具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。其中接入短脂肪酸鏈的4Camel、8Camel具有快速破壞腫瘤細(xì)胞膜的活性，所以具有快速抗

6、腫瘤活性；而接入較長脂肪酸鏈的16Camel和18Camel則失去了快速破壞細(xì)胞膜的活性，但是在作用長時間72h后具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性，這是可能因?yàn)樗鼈冏越M裝進(jìn)入細(xì)胞后通過作用于細(xì)胞器而發(fā)揮的抗腫瘤作用。對脂酰化Camel穿膜活性的研究結(jié)果表明接十二個脂肪酸鏈后穿膜活性開始增強(qiáng)，16Camel和18Camel的穿膜活性最強(qiáng)，其中18Camel具有比18melittin更強(qiáng)的轉(zhuǎn)染活性。我們的結(jié)果也表明18Camel是以小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞為