乙型肝炎與肝細胞癌

1、乙型肝炎與肝細胞癌倪鎏達陳成偉早在1970年，就有肝細胞癌（HCC）發(fā)生與乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染相關的報道〔1〕。隨后，在70年代至80年代期間報道在東亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)HCC患者中80%以上乙肝表面抗原（HBsAg）血清學陽性，而同期人口普查HBsAg陽性率僅占10%～15%；且HCC患者90%以上血清抗HBcAb陽性，活動性和曾經(jīng)HBV感染者的血清學證據(jù)與對照組相比更常見。1981年Beasley等報告了前瞻性配對研究的

2、結(jié)果〔2〕，在22000名臺灣男性市政工人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)那些HBsAg血清陽性人群中HCC的發(fā)生率顯著增高，發(fā)生肝癌的相對危險性是未感染者的63倍。流行病學流行病學HCC是最常見的實體瘤之一，2002年資料顯示全球范圍內(nèi)估計HCC患者有62.5萬例〔3〕，由于HCC有極高的的死亡率，因此其發(fā)病率幾乎與死亡率相等。HCC80%以上發(fā)生在發(fā)展中國家，男：女約為2.4：1。美國癌癥協(xié)會估計在2008年大約有1.8萬的肝和肝內(nèi)膽管癌（主要是HCC

3、）的患者死亡，主要為男性〔4〕。在1990年到2004年期間某些中心報告HCC死亡率增加約40%，而同期癌癥總體死亡率下降約18%。盡管大部分歸因于丙型肝炎，但與乙肝也有關聯(lián)，尤其是來自于乙肝流行地區(qū)的移民。Beasley隊列研究已經(jīng)證實HBsAg陽性人群HCC發(fā)病高危性，海門市的隊列研究也證實這一點〔5〕，包括1.1萬HBsAg陽性患者平均隨訪8年，HBsAg陽性人群HCC相關危險性是HBsAg陰性人群18.8倍（男性）和33.2倍（

4、女性）。有趣的是，在意大利對似乎健康的HBsAg攜帶者獻血員進行長達29年的隨訪，發(fā)現(xiàn)HCC發(fā)生率僅為0.6%〔6〕；而同期對照隨訪的HBsAg陰性的獻血員HCC發(fā)生率0.6%無明顯差異，其原因尚不清楚，這可能與西方慢性乙型肝炎較輕微或不活動有關，而且西方人群乙型肝炎通常在青少年或成人期通過性接觸而不是在嬰兒期通過垂直傳播而獲得，這些流行病學上的差異可以解水平或肝硬化是肝癌高風險的獨立因素。但這些隊列研究中缺乏血清HBVDNA持續(xù)高水平

5、與血清HBVDNA水平不斷波動變化的比較資料。HBV直接引起HCC證據(jù)的另一個線索是HCC高發(fā)生率與HBV基因型有關〔16〕。在亞洲人隊列研究中，HBV基因C型危險性高于B型。這可能是因為感染基因C型的患者HBeAg存在時間較長，且較高HBVDNA血清水平存在時間更長。然而在其他人群中研究發(fā)現(xiàn)B基因型甚至F基因型與HCC有更加緊密關聯(lián)〔17〕。因此，HBV基因型在肝癌發(fā)生過程中的地位仍有待進一步闡明。盡管在年輕的肝癌患者中伴肝硬化率較低

6、，但HBV相關肝癌可能間接地通過肝硬化發(fā)生的假設與大約有70％HBV相關肝癌的臨床觀察結(jié)果相一致〔18〕。另外，HCC高發(fā)病率還與其他原因（酒精、HCV或代謝疾病）引起的肝硬化相關。動物模型物模型HBV是一個嗜肝DNA病毒家庭的成員，其中包括一些嚙齒動物和禽流感病毒，如土撥鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒和鴨乙型肝炎病毒（DHBV）〔19〕。所有這些病毒可能會導致慢性感染，但只有WHV始終與肝癌的發(fā)生有關。源自土撥鼠WHV實驗感染的

7、資料提示，幾乎所有的慢性感染動物將大約生活3至4年后將發(fā)生肝癌，而從未受到感染的動物，則沒有發(fā)現(xiàn)癌癥〔20〕。土撥鼠和慢性嗜肝DNA病毒感染鴨之間的肝癌風險差異，可能歸咎于DHBV缺乏HBx基因或類似的模擬。這為HBx基因產(chǎn)物在肝癌發(fā)生中的作用進一步提供佐證。HCC的篩查篩查和監(jiān)測監(jiān)測在HBV慢性感染人群中HCC監(jiān)測程序已經(jīng)建立，這是發(fā)現(xiàn)早期HCC的一種手段，早期HCC有更多的治療方法可供選擇。阿拉斯加HBsAg陽性者監(jiān)測程序至今已經(jīng)存