[學(xué)習(xí)]兒童癲癇面臨的挑戰(zhàn)

1、,兒童癲癇面臨的挑戰(zhàn)拉莫三嗪在兒科中應(yīng)用特點,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)診斷方面治療方面,(1) 癲癎作為綜合征 (2)“共同發(fā)病率”（孤獨癥，ADHD） (3)癲癎發(fā)病時分類中面臨的困難 (4)分子遺傳學(xué)方面重要性的突顯; (5)基因型和表型的相關(guān)性還不明確,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-診斷方面,,良性家族性新生兒驚厥：常顯，8或20號，出生良好，有家族史。生后2-3天，可局部抽動或全身陣攣、可

2、有呼吸暫仃。發(fā)作時間短但頻繁。找不到病因。EKG等所有檢查均正常。大約10-14%可轉(zhuǎn)其他EP。良性新生兒驚厥：生后4-6天，多數(shù)為5天，找不到病因。全身陣攣、可有呼吸暫仃。頻繁?？砂d癇持續(xù)姿態(tài)。EEG：?波，預(yù)后好。,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-(1) 癲癎作為綜合征,,大田原綜合征：生后3個月，多數(shù)為1個月。爆發(fā)抑制EEG。病因早期肌陣攣腦?。骸?個月，肌陣攣或限局性，頻繁，睡眠時爆發(fā)抑制EEG，可有家族史，多數(shù)2歲死亡。,兒

3、童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-(1) 癲癎作為綜合征,,嬰兒驚攣：West，4-7個月，強(qiáng)直驚攣，團(tuán)狀，高峰失律，ACTH嬰兒良性肌陣攣癲癇：6月-2歲，發(fā)育正常， EEG彌漫性，，預(yù)后好。Lennox-Gastaut綜合征：1-10%，1-7歲，發(fā)育不正常，1-2.5Hz肌陣攣-站立不能發(fā)作癲癇：〉5歲，EEG背景正常，棘波，,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-(1) 癲癎作為綜合征,,具有中央顳葉區(qū)棘波的小兒良性癲癇：常見，遺傳，10

4、-20%。5-10歲，9-10歲最多，入睡不久或清醒前后發(fā)生，限局性及易泛化，睡眠圖不正常，可有家族史，多數(shù)青春期停止。首選丙戊酸納，預(yù)后好。具有枕區(qū)放電的小兒癲癇： 4-8歲，入睡時或清醒，可有視覺癥狀，半側(cè)擴(kuò)散全身，發(fā)作后有頭疼嘔吐，EEG棘波睜眼消失，Landou—Kleffner 綜合征：4-7歲，發(fā)病前語言正常，可以驚厥或失語其病，聽力正常，對語言不理解后失語，EEG顳區(qū)不正常。,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-(1) 癲癎

5、作為綜合征,,小兒失神癲癇：4-8歲， 6-7歲多，女多，清醒，失神可伴強(qiáng)直陣攣，3Hz 棘波，對稱性少年失神癲癇：7-17歲， 10-12歲多，清醒，3-4Hz 棘波，對稱性失神可伴強(qiáng)直陣攣少年肌陣攣癲癇：青春期前后，6號染色體，發(fā)育正常，醒后不久，突然屈肘、髖，跌倒，EEG3-6棘波，有的病人需要終身服藥。醒時全身覺強(qiáng)直陣攣癲癇： 10-20歲， 16-17歲多，遺傳，清醒后1-2小時，EEG多棘慢波，,兒童期癲癎面臨的

6、挑戰(zhàn)-(1) 癲癎作為綜合征,(1) 癲癎作為綜合征 (2)“共同發(fā)病率”（孤獨癥，ADHD） (3)癲癎發(fā)病時分類中面臨的困難 (4)分子遺傳學(xué)方面重要性的突顯; (5)基因型和表型的相關(guān)性還不明確,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-診斷方面,(1) 癲癎作為綜合征 (2)“共同發(fā)病率”（孤獨癥，ADHD） (3)癲癎發(fā)病時分類中面臨的困難 (4)分子遺傳學(xué)方面重要性的突顯;

7、 (5)基因型和表型的相關(guān)性還不明確,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-診斷方面,患者 %,*75% ?15歲; Manford M et al 1992;49(8):801–8**Berg AT et al. Epilepsia 2000;41(10):1269–75,50%,13%,37%,59%,29%,12%,成年人 (n = 508)*,兒童 (n = 613)**,,,局灶性發(fā)作 全面性

8、 診斷不明確的,,,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-診斷方面 (3)癲癎發(fā)病時分類中面臨的困難,(1) 癲癎作為綜合征 (2)“共同發(fā)病率”（孤獨癥，ADHD） (3)癲癎發(fā)病時分類中面臨的困難 (4)分子遺傳學(xué)方面重要性的突顯; (5)基因型和表型的相關(guān)性還不明確,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-診斷方面,幾乎10%的癲癇發(fā)作無法分類，這意味著診斷經(jīng)常不能確定這種情況下醫(yī)生的目的是

9、控制癲癇發(fā)作，不要使病情加重癲癇或目前其他的醫(yī)療問題，可能與發(fā)作加重有關(guān)使用了一種新的抗癲癇藥物，但后者也可能會影響疾病的癥狀表現(xiàn),Ref：Ben-Menachem E. et al., Acta Neurol Scand 2003,108, suppl. 180, 5 –15.,癲癇診斷的不確定性： 目前臨床上的一個關(guān)鍵問題,(1) 癲癎作為綜合征 (2)“共同發(fā)病率”（孤獨癥，ADHD） (3)

10、癲癎發(fā)病時分類中面臨的困難 (4)分子遺傳學(xué)方面重要性的突顯; (5)基因型和表型的相關(guān)性還不明確,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)-診斷方面,遺傳病的分類（遺傳方式）,遺傳病的分類（遺傳與環(huán)境）,1 遺傳因素起主導(dǎo)作用2 環(huán)境因素起主導(dǎo)作用3 遺傳、環(huán)境均重要 三者無嚴(yán)格界限。,遺傳病的研究方法,遺傳病,,遺傳方式,單基因遺傳病,,基因定位,候選基因,多基因遺傳病,候選基因,,,,,系譜,連鎖分析染色體,測序

11、找突變,測序找突變,位置功能,功能,文 獻(xiàn),疾病,,家系,群體,,,功能驗證,,相關(guān)分析,熱性驚厥的研究,FC,,系譜,群體,雙生子,遺傳病,,AD,系譜,,19p13.3,,CSNK1G2HCN2GPX4HCN2,,Mutation,連鎖,候選,測序,相關(guān)分析,治療方面 (1)很難對個體病人的預(yù)后做出預(yù)測 (2)治療時可能存在的年齡特異性的副作用 (3)對認(rèn)知和行為的影響,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn),.我們?nèi)绾芜x擇A

12、ED ？ .哪些證據(jù)有助于指導(dǎo)我們選擇AED ? .如何把這些證據(jù)應(yīng)用于不同類型的 兒童癲癎綜合癥 ?,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)- 治療方面,,. 癲癎發(fā)作類型 ， .藥代動力學(xué) 癲癎綜合征的療效 .實驗檢測的要求.病因 .劑量需要/用藥規(guī)范化.副作用 .初始用藥的速度，難易程度.安全性 .發(fā)病率

13、 .作用機(jī)理 .費用.藥物間的相互作用.清除途徑,AED治療的選擇：需要考慮的因素,兒童期癲癎面臨的挑戰(zhàn)- 治療方面,部分性發(fā)作 全面性發(fā)作  強(qiáng)直陣攣 強(qiáng)直 肌陣攣 失張力 失神發(fā)作 簡單性發(fā)作 復(fù)雜性發(fā)作 繼發(fā)性全面性發(fā)作  CBZ，OXC，PHT

14、 ESXGBP，TGB，PGB  VPA，LTG*，TPM * * ，LEV，（FBM），（？ZNS） （ 具有廣泛抗癲癎譜的藥物）,,,,,,,,,,,,,,,,癲癎發(fā)作類型的AED治療選擇,兒童癲癎治療推薦藥物的比較 1,兒童癲癎治療推薦藥物的比較2,1.  癲癎分類的利與弊2.

15、0; 目前推薦的診斷方案3.  癲癎綜合癥診斷的步驟4. 把我們已掌握的知識應(yīng)用到 我們的臨床實踐中,癲癎發(fā)作到癲癎綜合癥診斷過程,知曉AED對每個兒童癲癎綜合征 或癲癎發(fā)作類型的療效對于 指導(dǎo)治療選擇至關(guān)重要,,二、利必通（拉莫三嗪）在兒科中應(yīng)用特點,拉莫三嗪單藥治療兒童癲癇,Barron et al: PEDIATRIC NEUROLOGY 2（2000）Vol

16、. 23 No. 2 160－163,1995.4－1997.4回顧性研究年齡8.7歲（18個月－20歲）隨訪期平均8.9月(4－24月),隨訪患者治療時間至少6個月劑量范圍：1.7－27mg/kgN=83 男36例 女47例發(fā)作類型分類： 部分性發(fā)作43例 ，全面性發(fā)作：32例 ，其他：8例,拉莫三嗪治療后療效,36%,44%,75%,無發(fā)作比例,Barron et al: PEDIATRIC NEUR

17、OLOGY 2（2000）Vol. 23 No. 2 160－163,LTG抗癲癇譜廣，對部分性，全面性和不能分類的癲癇療效都非常顯著LTG不良事件發(fā)生率低，病人耐受性高，同時可以改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)水平,77%,Coppola G, Epilepsia, 45(9):1049–1053, 2004,選取病人，隨機(jī)分為兩組N=38（17男，21女）年齡3－13歲用藥方法 LTG: 每天1.0 mg/公斤體重

18、，連續(xù)2周；此后，每5天一個療程，每天增加<1.0 mg/公斤體重，直至癲癇發(fā)作控制 VPA: 起始劑量10 mg/kg；此后，每天增加5 mg/kg，連續(xù)三天一年內(nèi)，每月對病人進(jìn)行檢測,拉莫三嗪和丙戊酸作為一線藥物治療新發(fā)典型失神發(fā)作開放式、隨機(jī)試驗研究,隨機(jī)，雙盲安慰劑對照，26周N=201年齡：2－16 （美國）, 2－12 （法國）發(fā)作類型：部分性發(fā)作發(fā)作情況：最近4周至少四次發(fā)作,D

19、uchowny , Neurology Volume 8(1999) vol53(8), 1724-1731,安慰劑對照拉莫三嗪添加治療兒童部分性發(fā)作試驗,部分繼發(fā)全身性發(fā)作發(fā)作頻率比較,Duchowny , Neurology Volume 8(1999) vol53(8), 1724-1731,LTG治療部分性發(fā)作，包括部分繼發(fā)全身性發(fā)作療效顯著LTG安全性高，單藥治療，緩慢加量時，皮疹發(fā)生率與安慰劑相當(dāng),拉莫三嗪治療全身性發(fā)

20、作相關(guān)的Lennox-Gastaut綜合癥,Motte J, et al. NEJM. 1997;337:1807-12.,雙盲安慰劑對照N=169 安慰劑組 90 人 拉莫三嗪組 79人 年齡范圍：3－25歲 方法：4周單盲基線期，16周雙盲期,Motte J, et al. NEJM. 1997;337:1807-12.,,,,,強(qiáng)直陣攣發(fā)作發(fā)作頻率變化,,,,跌倒發(fā)作發(fā)作頻率變化,,,,5. Bes

21、ag FMC, et al. Lamotrigine for the treatment of epilepsy in children. J Pediatrics. 1995, 127: 991-7.,,,有175名患兒參加的利必通®聯(lián)合治療的五項開放性試驗的匯總數(shù)據(jù)表明，利必通®對部分發(fā)作和全身性發(fā)作都有良好的療效．,,,,,,,,,706050403020100,n=95,n=89,n=30,n=

22、26,n=36,所有發(fā)作 所有部分 全身性強(qiáng)直 典型 非典型 肌陣攣 類型 發(fā)作 陣攣發(fā)作 失神發(fā)作 失神發(fā)作,發(fā)作減少≥50%的兒童患者比例(%),n=175,,,,,,,30,26,27,50,51,32,利必通®聯(lián)合治療難治性兒童癲癇,一項研究在28例難治性兒童癲癇患者中評估了聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸鈉常規(guī)

23、劑量和拉莫三嗪(利必通®平均劑量4.2±0.7ng/kg/d) 的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在無臨床顯著差異的安全性前提下，有64.3%的患者發(fā)作下降了50％以上(不論其發(fā)作類型)。,,,,,,,,,,,706050403020100,64.3,全身性發(fā)作　　　　　部分性發(fā)作　　　　　　　總體,發(fā)作下降至少50%的患者比例(%),64.3,64.3,7. Thome-Souza S, Freitas A

24、, Fiore LA, et al. Lamotrigine and Valproate: Efficacy of Co-administration in a Pediatric Population. Pediatr Neurol. 2003, 28(5): 360-4.,,,,利必通® :良好安全性更適合兒童患者,不良反應(yīng)發(fā)生率長期保持在低水平8,在一項為期近3年的前瞻性開放研究中(1992年1月1994年8月),56例

25、難治性未成年癲癇患者加用利必通®(平均起始劑量1.2mg/kg/d,以后逐漸增至15mg/kg/d).在治療終點時,在獲得良好療效(11%的患者實現(xiàn)無癲癇發(fā)作,43%的患者發(fā)作頻率下降50%以上)的同時,不良反應(yīng)的發(fā)生率仍保持在低水平.,,,,,,,50403020100,,8.9,皮疹 食欲減退 嗜睡 行為損害 頭痛 嘔吐 震顫,不良反應(yīng)發(fā)生率(％

26、),,,,,,,,,7.1,5.4,5.4,5.4,5.4,1.8,8. Farrell K, Connolly MB, Munn R, et al. Prospective, open-label, add-on study of lamotrigine in 56 children with intractable generalized epilepsy. Pediatr Neurol. 1997, 16(3): 201-5,利必

27、通® :對兒童患者的身高無不良影響1,一項平均隨訪時間18.7±11.8個月、有103位拉莫三嗪單藥治療的兒童癲癇患者參與的前瞻性試驗結(jié)果表明，拉莫三嗪不影響患兒的身高和體重(與歐洲健康兒童的標(biāo)準(zhǔn)差評分-SDS表示)，即拉莫三嗪對兒童的生長發(fā)育無顯著不良影響。,,,,0.07±0.42,治療開始時 隨訪終點,身高－標(biāo)準(zhǔn)差評分,10. Ueb

28、erall MA. Normal growth during lamotrigine monotherapy in pediatric epilepsy patients - a prospective evaluation of 103 children and adolescents. Epilepsy Res. 2001, 46:63-7.,,0.08±0.42,P=0.65,利必通® :對兒童患者的體重?zé)o不良

29、影響10,,,,－0.01±0.44,治療開始時 隨訪終點,體重－標(biāo)準(zhǔn)差評分,10. Ueberall MA. Normal growth during lamotrigine monotherapy in pediatric epilepsy patients - a prospective evaluation of 103 children and ad

30、olescents. Epilepsy Res. 2001, 46:63-7.,,－0.01±0.43,P=0.62,LTG對認(rèn)知功能影響的研究,健康志愿者認(rèn)知功能的研究單藥治療新診斷的癲癇患者認(rèn)知功能的研究輔助（或添加）治療難治性癲癇患者認(rèn)知功能的研究對特殊人群認(rèn)知功能影響的研究（精神發(fā)育遲滯者 ）,LTG對認(rèn)知影響的研究健康志愿者研究,12名健康志愿者比較LTG及CBZ運用調(diào)試追蹤試驗及眼球運動測試評價同時觀

31、察認(rèn)知功能與血藥濃度的關(guān)系結(jié)果 LTG與安慰劑組相比無顯著差異CBZ組隨唾液濃度升高,視覺追蹤、眼球平視或 探視功能均減退,Epilepsia 1993,34:166,隨機(jī)雙盲交叉設(shè)計的試驗47名健康的成年人(平均年齡37歲，28名女性)兩個為期12周的治療 LTG:300mg/天(平均血漿濃度4.7 mcg/mL) TPM:300mg/天(平均血漿濃度9.3mcg/mL)4次神經(jīng)心理學(xué)測試測試內(nèi)容含

32、17個檢查項目，41個小項，涉及注意、記憶、語言、認(rèn)知和運動速度、其它認(rèn)知測試以及主觀行為學(xué)測試等六個方面,拉莫三嗪與托吡酯對健康志愿者的認(rèn)知功能影響的研究方法,篩查 患者,加量7 周,維持4 周,減量1周洗脫4周,加量7 周,維持4 周,減量1周洗脫4周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,t,t,t,t,LTG*,TMP＃,TMP＃,LTG*,LTG,TMP,TMP,LTG,300mg/d,300mg/d,

33、,300mg/d,300mg/d,*LTG:25mg/d×2W,50mg/d×2W,100mg/d×2W,200mg/d×1W＃TMP:25mg/d×1W,increase by 25mg through week 4, increase by 50mg through week 8,,,,,,,拉莫三嗪與托吡酯對健康志愿者的認(rèn)知功能影響的研究結(jié)果,,拉莫三嗪,托吡酯,注意力：持續(xù)性

34、操作測驗,選擇性回憶,Boston 命名測試,語義流利性測試,Stroop：語言測試,MCG即刻回憶,,注意力：視覺系列附加測試,**,**,**拉莫三嗪顯著優(yōu)于托吡酯,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,100,200,**,**,,**,**,**,K.J. Meador,et al, NEUROLOGY 64 June (2 of 2) 2005,2108-2114,拉莫三嗪保護(hù)認(rèn)知的作用機(jī)制,拉莫三嗪控制癲癇發(fā)作的有效性，

35、根據(jù)目前認(rèn)知,與其它藥大致相同，因此LTG對認(rèn)知功能的有益作用至少不能全用控制發(fā)作來解釋。,LTG對認(rèn)知影響的作用機(jī)制（一）LTG不影響正常突觸遞質(zhì),在海馬切片中，LTG不影響正常突觸傳遞。其機(jī)制可能與LTG作用于慢失活的IIa型Na+通道，具有選擇性的對抗高頻癲癇樣放電的作用,Pflugers Arch 1995,430:437Rev Contemp Pharmacother 1994,5:107,拉莫三嗪保護(hù)認(rèn)知的作用機(jī)制,

36、（二）LTG對EEG的影響,LTG對EEG背景活動沒有影響 LTG對癇樣放電有抑制作用 -添加至難治部分性癲癇發(fā)作間棘波總數(shù)下降， 異常放電頻率 及時限明顯減少 -添加治療兒童癲癇（部分及原發(fā)全面性癲癇) 癲癇放電>50%減少： 部分癲癇47%，全面癲癇70% -治療LGs 漫棘慢復(fù)合波放電減少 平均總時限減少一半,Clin Neuropharmaco

37、l 1998,21:41Epilepsia 1999,40(suppl 2):16Eur Neurol 1994,34(suppl.)1:87,拉莫三嗪保護(hù)認(rèn)知的作用機(jī)制,LTG對認(rèn)知影響的作用機(jī)制 （三）腦保護(hù)作用,LTG抑制興奮性氨基酸釋放，作用于Ca++通道，減少Ca++內(nèi)流，對腦具有保護(hù)作用。,拉莫三嗪保護(hù)認(rèn)知的作用機(jī)制,總結(jié)－－從兒童的治療特點來選擇抗癲癇藥物,對于兒童癲癇的藥物治療的臨床決策中，既要考慮有效控制癲癇

38、發(fā)作，又要合理的選擇對于認(rèn)知功能不造成明顯損傷的藥物。應(yīng)盡量做到適當(dāng)?shù)募铀幩俣取⒖刂瓢l(fā)作的最小劑量以及盡可能單藥治療，應(yīng)盡量采用不損害患兒認(rèn)知功能的藥物,總結(jié)－－從兒童的治療特點來選擇抗癲癇藥物,利必通（拉莫三嗪）在健康志愿者的研究和在癲癇人群的單藥或添加治療以及智能發(fā)育遲緩的癲癇病人的研究顯示，LTG總體上對認(rèn)知功能沒有損害作用，甚至在認(rèn)知的某些方面有改善作用。利必通（拉莫三嗪）在有效控制癲癇發(fā)作的同時，又可以保護(hù)認(rèn)知功能，