細(xì)胞死亡與藥物調(diào)控

1、細(xì)胞死亡與藥物調(diào)控細(xì)胞死亡與藥物調(diào)控藥學(xué)院吳昊姝任何一個(gè)正常細(xì)胞都無(wú)法避免死亡，它如同細(xì)胞分裂、增殖一樣，在機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮著極其重要的作用，它是機(jī)體的基本生物學(xué)機(jī)制之一。細(xì)胞死亡的定義之一為：細(xì)胞因受嚴(yán)重?fù)p傷而累及胞核時(shí)，呈現(xiàn)代謝停止、結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失等不可逆性變化。細(xì)胞死亡的原因很多，一切損傷因子只要作用達(dá)到一定強(qiáng)度或持續(xù)一定時(shí)間，從而使受損組織的代謝完全停止，就會(huì)引起細(xì)胞、組織的死亡。多細(xì)胞生物的發(fā)育及生存依賴于其細(xì)胞分裂增

2、殖和死亡之間的平衡，一旦這種平衡被打破，就會(huì)發(fā)生胚胎發(fā)育異常、退行性疾病以及癌癥等。在進(jìn)化過(guò)程中，多細(xì)胞生物逐漸擁有了復(fù)雜而精密的調(diào)節(jié)機(jī)制維持這種平衡。藥物可以針對(duì)相應(yīng)的細(xì)胞死亡信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控，從而抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡。細(xì)胞死亡通常被分為壞死和凋亡兩大類型。然而，隨著對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多的細(xì)胞死亡類型被人所發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)自噬、脹亡、類凋亡等多種細(xì)胞死亡方式相繼被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。細(xì)胞死亡根據(jù)其作用機(jī)制大致可分為非程序性細(xì)胞死亡和

3、程序性細(xì)胞死亡兩大類。非程序性細(xì)胞死亡是細(xì)胞被動(dòng)的死亡過(guò)程，不能被細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑阻斷；而程序性細(xì)胞死亡的共同點(diǎn)在于它們是細(xì)胞主動(dòng)的死亡過(guò)程，能夠被細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑阻斷。非程序性細(xì)胞死亡即壞死，是指細(xì)胞在受到環(huán)境中的物理或化學(xué)刺激時(shí)所發(fā)生的細(xì)胞被動(dòng)死亡。其主要形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是胞膜的破壞，細(xì)胞及細(xì)胞器水腫（胞漿泡化），但染色質(zhì)不發(fā)生凝集。細(xì)胞死亡后，細(xì)胞內(nèi)容物及前炎癥因子釋放，趨化炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)引起炎癥，以去除有害因素及壞死細(xì)胞并進(jìn)行組

4、織重建。近年發(fā)現(xiàn)很多和壞死形態(tài)相似的死亡也有受信號(hào)通路介導(dǎo)的，這種情況被稱為壞死樣程序性細(xì)胞死亡。程序性細(xì)胞死亡分為兩大類：半胱天冬酶（Caspase）依賴的和Caspase非依賴的。前者即典型的凋亡，后者包括自噬性程序性細(xì)胞死亡、Paraptosis、細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難、脹亡等。本文將簡(jiǎn)單介紹細(xì)胞死亡的主要類型，并結(jié)合自己的專業(yè)領(lǐng)域，闡述藥物對(duì)細(xì)胞死亡這一復(fù)雜生命現(xiàn)象的調(diào)控作用及其機(jī)制，這一調(diào)控作用包含了藥物研究顯示，青蒿琥酯可通過(guò)非P

5、53依賴途徑，下調(diào)DNA多聚酶δ輔助蛋白(PCNA)和Bcl2、上調(diào)Bax表達(dá)而引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。另外，紫杉類藥物抗腫瘤主要靶點(diǎn)是β微管蛋白，它可促進(jìn)微管蛋白裝配微管，同時(shí)抑制微管解聚，誘導(dǎo)細(xì)胞分裂停滯于G2M期，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。傳統(tǒng)應(yīng)用的抗癲癇藥物苯巴比妥，可起到快速鎮(zhèn)靜止抽的作用，有實(shí)驗(yàn)表明長(zhǎng)期應(yīng)用可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用。3、自噬自噬是真核細(xì)胞特有的，是一個(gè)細(xì)胞通過(guò)溶酶體降解作用清除衰老、

6、受損或多余的線粒體或其它細(xì)胞器的過(guò)程。自噬細(xì)胞沒(méi)有染色質(zhì)濃縮，其形態(tài)學(xué)上最主要的特征是細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量泡狀結(jié)構(gòu)，即雙層膜自噬泡，吞噬泡內(nèi)為胞質(zhì)及細(xì)胞器。調(diào)控自吞噬的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)有很多，其中相對(duì)比較清楚的是PI3K和mT。PI3K對(duì)于早期自噬泡的形成至關(guān)重要，而mT則對(duì)自噬泡的形成及成熟起抑制作用。當(dāng)細(xì)胞處于氨基酸饑餓、營(yíng)養(yǎng)缺乏或生長(zhǎng)因子去除時(shí)，細(xì)胞的mT就會(huì)受到抑制，從而發(fā)生自噬。自噬是細(xì)胞在處于惡劣環(huán)境時(shí)的一種生存機(jī)制，但持續(xù)的自噬會(huì)導(dǎo)

7、致程序性細(xì)胞死亡。有研究顯示，在抗腫瘤過(guò)程中，倍半萜類化合物HirsutanolsA可通過(guò)ROS誘導(dǎo)PCI4TXT細(xì)胞發(fā)生自噬，阻斷自噬的發(fā)生可以增加HirsutanolsA的細(xì)胞毒性作用。神經(jīng)酰胺可通過(guò)JNKcJun信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄上調(diào)自噬相關(guān)基因beclin1的表達(dá)，誘導(dǎo)Hep3B及CNE2細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡。DNA損傷類抗癌藥物拓?fù)涮婵祫t可通過(guò)ATM介導(dǎo)Beclin1T57位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致Beclin1Bcl—2復(fù)合體解離，從

8、而誘導(dǎo)Hep3B細(xì)胞自噬性死亡。4、脹亡脹亡是指機(jī)體在一定的生理或病理?xiàng)l件下發(fā)生腫脹樣細(xì)胞死亡。脹亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)為脹亡細(xì)胞體積增大，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹；細(xì)胞核腫脹，核內(nèi)染色質(zhì)分散，凝集在核膜、核仁周圍，有時(shí)聚集成團(tuán)塊，后期常表現(xiàn)為核溶解；胞膜起泡，細(xì)胞膜完整性破壞，脹亡細(xì)胞周圍有明顯炎癥反應(yīng)。對(duì)于脹亡發(fā)生的機(jī)制現(xiàn)有的文獻(xiàn)闡述較少，有研究者認(rèn)為脹亡只是壞死前的一個(gè)被動(dòng)性死亡階段。但是近年來(lái)的研究更傾向于脹亡是一個(gè)程序性的死亡方式。運(yùn)用細(xì)胞