阿法骨化醇在內(nèi)分泌科的使用

1、阿法骨化醇在骨質(zhì)疏松中的應用,目　錄,阿法骨化醇獨特優(yōu)勢,普通VitD是沒有活性的，還需經(jīng)過兩次轉(zhuǎn)化才能具有生理活性,第一次轉(zhuǎn)化稱為“25羥化”，發(fā)生于肝臟25羥化是將羥基(OH)連接到25號碳原子上。這樣就形成了25-羥化VitD,普通維生素D代謝：兩步羥化反應,,阿法骨化醇代謝優(yōu)勢：不依賴腎功能，顯著升高D激素水平,OH,25(OH)D3需進一步羥化才能活化(與另一個OH基連接)。這步羥化是把OH基與1位碳連接，這步羥化發(fā)生在

2、腎臟，在1?-羥化酶的作用下生成1,25雙羥基D3(又稱1,25(OH)2D3)。,,（D激素或者骨化三醇）,,1,25雙羥D3＝1, 25(OH)2D3 這一分子稱為D激素或骨化三醇，是VitD的活性代謝物。,腎臟的羥化過程是D激素合成代謝的“限速”步驟。隨著年齡的增加，這一步合成代謝的受損程度最大。,阿法骨化醇 1a(OH)D,25（OH）D,,,阿法骨化醇是D激素合成途徑中的前體激素，可以不經(jīng)過腎臟代謝。它只需在肝臟中2

3、5-羥化酶作用下就能活化為D激素，肝臟的儲備功能巨大，25羥化幾乎不受肝功能狀況的影響,普通維D,阿法骨化醇不經(jīng)過腎代謝活性維D,,,,阿法骨化醇作用機制,,骨內(nèi)作用,骨外作用,顯著增加D激素水平 增加鈣吸收，有效提高骨密度調(diào)節(jié)PTH，抑制骨吸收,顯著提高肌力，保持平衡降低跌倒發(fā)生率，減少骨折免疫調(diào)節(jié)作用,修改自Nishii 2000,阿法骨化醇在最重要的生理終點――提高骨量和骨密度上比普通VitD更好,,

4、OVX,,,,,,0.05,,0.1,,0.2,,7.5,,25,,75,,250 (mg/Kg),,,,,,,,0,50,100,150,200,250,對照,,,阿法骨化醇,,,普通Vit D3,,,,,,,,,,,,,椎體(L2- L4) BMD(mg/cm3),*,*,*,*,阿法骨化醇可顯著升高骨密度,,阿法骨化醇與甲狀旁腺的關系,增加腸鈣的吸收，間接抑制PTH,直接抑制甲狀旁腺細胞增生降低PTHRNA合成速率,,

5、,PTH,間接,直接,,骨吸收,抑制,因為阿法骨化醇可充分利用食物中的鈣，因此比補充鈣劑更能顯著降低血漿PTH。,修改自Lakatos 2000,和補鈣比，阿法骨化醇可顯著降低血漿PTH,Verhaar H.J.J. et al. from: Aging Clin Exp Res 12:455-460, 2000Courtesy of Editrice Kurtis Srl,,,平均%變化,老年婦女經(jīng)過6個月阿法骨化醇或安慰劑治療

6、后的等長伸膝力。 (IKES：左腿和右腿) (年齡75.0±3.2歲),IKES=Isometric knee extensive strength,,,,,,,,,,25,15,5,-5,20,10,0,-10,p=0.03,p=0.02,,,IKES 左側(cè),IKES 右側(cè),阿法骨化醇顯著增加肌力,,阿法骨化醇更少發(fā)生高鈣血癥，比骨化三醇更安全,阿法骨化醇安全性好，長期服用無后顧之憂,結(jié)構(gòu)性肌纖維,能量供應物質(zhì),能量供應物

7、質(zhì),I = 骨質(zhì)疏松患者治療前水平 II = 骨質(zhì)疏松患者治療后水平 C= 年齡配對的非骨質(zhì)疏松對照者,Sorensen 1979,,阿法骨化醇可提高肌肉質(zhì)量增加能量供給、改善結(jié)構(gòu),阿法骨化醇具有免疫調(diào)節(jié)作用,免疫調(diào)節(jié)作用,調(diào)節(jié)多種細胞因子,全方位促進骨形成，減少骨流失。,誘導產(chǎn)生耐受源性抗原呈遞細胞 減少效應細胞(Th1、CD4)增加抑制細胞(Th2、CD8)減少前炎因子(IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α)

8、增加抗炎癥細胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β),阿法骨化醇的免疫抑制作用——顯著抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生,Kidney International. 54(5):1463-1469, November 1998.,阿法骨化醇的免疫抑制作用——抑制１型細胞免疫反應,細胞免疫異常經(jīng)常引發(fā)各種免疫疾病，阿法骨化醇可以通過調(diào)節(jié)1型細胞免疫而治療免疫性疾病,Biomedical Research.2006;27(1):1-9.,阿法骨化

9、醇在骨質(zhì)疏松中的應用,目　錄,華潤雙鶴簡介,雙鶴阿法骨化醇獨特優(yōu)勢,,【 通用名 】阿法骨化醇軟膠囊,【 劑 型 】軟 膠 囊（酒紅色）,,【 生產(chǎn)企業(yè)】華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司,國家基本藥物醫(yī)保乙類,阿法骨化醇產(chǎn)品信息,【 英文名 】Alfacalcidol Soft Capsules,【 成 份 】主要組成成分為阿法骨化醇,【 性 狀 】內(nèi)容物為淡黃色至深黃色油狀液,【 規(guī)格包裝】 0.25 μg *30粒，15粒

10、×2板， 200盒/件,【 有效期 】24個月,【 批準文號】國藥準字H20074109,制劑質(zhì)量標準高于國家質(zhì)量標準,雙鶴阿法骨化醇質(zhì)量優(yōu)勢：質(zhì)量標準高于國家標準,本公司生產(chǎn)阿法骨化醇軟膠囊法定標準均為國家標準，本公司原料藥、制劑生產(chǎn)中執(zhí)行的標準均為高于國家標準的企業(yè)內(nèi)控標準。,,與國內(nèi)其他同類品種質(zhì)量對比,與國內(nèi)同類產(chǎn)品含量對比,結(jié)果：雙鶴阿法骨化醇軟件囊含量高于國

11、內(nèi)同類產(chǎn)品,產(chǎn)品質(zhì)量高于同類產(chǎn)品,,與國內(nèi)其他同品種質(zhì)量對比,與國內(nèi)同類產(chǎn)品崩解時限對比（分鐘）,結(jié)果：崩解時限長影響到藥物生物利用度雙鶴阿法骨化醇軟件囊崩解時限優(yōu)于國內(nèi)同類產(chǎn)品,產(chǎn)品質(zhì)量高于同類產(chǎn)品,滴丸：優(yōu)點：一次成型滴丸圓整度好，無縫不易漏油制粒過程避免二次污染,滴丸工藝質(zhì)量優(yōu)于壓丸工藝：,VS,壓丸：缺點：膠囊表面有縫容易漏油較易二次污染,小 結(jié),代謝優(yōu)勢：不經(jīng)過腎代謝，更適合老年人、腎功能不全患者作用機制

12、：1）骨內(nèi)作用：顯著增加D激素水平、增加鈣吸收，有效提高骨密度調(diào)節(jié)PTH，抑制骨吸收2）骨外作用：顯著提高肌力，保持平衡降低跌倒發(fā)生率，減少骨折；免疫調(diào)節(jié)作用 雙鶴阿法骨化醇的高品質(zhì)：1）嚴控原輔料來源2）質(zhì)量標準高于國家標準3）獨家滴丸工藝優(yōu)于其他工藝,用法用量與推薦劑量,口服。根據(jù)患者血清鈣濃度，在密切監(jiān)測下調(diào)整劑量。骨質(zhì)疏松癥、軟骨病骨類疾?。撼扇嗣咳找淮?，每次0.5-1.0μg（2-4粒）甲狀旁腺功能