淺談腫瘤的前世今生

1、淺談腫瘤的前世今生,腫瘤內(nèi)一科 張煒煒,,,,流行病學,,衛(wèi)生部2008年中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報：癌癥死亡居中國城市（166.97/10萬）和農(nóng)村（156.73/10萬）居民死因的首位。2008年中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報,,,,流行病學,癌癥正在成為新世紀人類的第一殺手！WHO 2007年數(shù)據(jù)：全球新發(fā)惡性腫瘤患者超過1200萬人，其中發(fā)達國家約540萬，發(fā)展中國家約670萬。估計當年死于這一疾病

2、的人數(shù)為760萬預期到2050年全球每年新發(fā)生的癌癥病例將達2700萬，死亡 1750萬。在發(fā)展中國家癌癥總數(shù)將增加73％，發(fā)達國家增加29％,中國惡性腫瘤現(xiàn)狀,70/90年代的兩次大規(guī)模調(diào)查：1973～1975年三年死因回顧調(diào)查1990～1992年三年死因回顧調(diào)查結(jié)果：20年中，我國腫瘤的死亡呈明顯上升趨勢，調(diào)查死亡率由70年代的84.58/10萬上升到90年代的94.36/10萬據(jù)文獻報道*，中國的癌癥發(fā)病率為293.3/

3、10萬，其中男性為374.1/10萬，女性為214.1/10萬,4,* N Engl J Med 2005;353:1124-34,病因?qū)W,吸煙放射線和紫外線化學致癌物慢性疾病微生物感染營養(yǎng)因素內(nèi)分泌失調(diào)免疫抑制物理因素致癌飲食習慣遺傳因素其它…,5,除遺傳以外的致癌因素,惡性腫瘤的人群分布,年齡 惡性腫瘤可發(fā)生在任何年齡，但不同的惡性腫瘤其高發(fā)年齡不同，一般隨著年齡增長，癌癥死亡率上升，老年人發(fā)生癌

4、癥的危險性最高。性別 惡性腫瘤在男女間發(fā)病率有所不同，除女性特有腫瘤外，通常為男性高于女性，其中尤以消化道癌癥及肺癌、膀胱癌為甚?；橛隣顩r 生育、哺乳等造成的生物學和內(nèi)分泌變化可能與之有關(guān)。種族 不同種族間某些癌癥的分布可能不同。例如：鼻咽癌多見于中國的廣東方言人群；惡性黑色素瘤多見于白種人。,6,長島惡性腫瘤現(xiàn)狀,惡性腫瘤的排名：甲狀腺癌、直結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌。大多數(shù)甲狀腺癌患

5、者都處于富碘區(qū)域，是否與高碘有關(guān)，目前證據(jù)尚不充足。濾泡樣甲狀腺癌及未分化型甲狀腺癌與低碘有關(guān)，提倡均衡飲食，甲狀腺癌患者應低碘飲食。胃癌及直結(jié)腸癌在膠東地區(qū)均為高發(fā)，可能與過多攝入鹽有關(guān)。直結(jié)腸癌中絨毛狀及管狀腺癌為癌前病變。需及時切除及隨訪。慢性乙肝患者需控制乙肝病毒復制，預防肝炎-肝硬化-肝癌三部曲。,7,* N Engl J Med 2005;353:1124-34,,,,知己知彼 百戰(zhàn)不殆,1.發(fā)病機制2.預防及篩查:

6、重中之重，及早發(fā)現(xiàn)，根本治療。3.確診及分期4.個體化治療及心理建設：關(guān)乎患者生活質(zhì)量。5.隨訪及復查：及時監(jiān)測，防患于未然。,腫瘤的定義和發(fā)生機制,腫瘤細胞是正常細胞在多種外因包括物理性、化學性和生物性因素長期作用下在基因水平上發(fā)生了質(zhì)變，從而具備了異常過度活躍增殖的特性。這種增殖不符合生理的要求，也不受正常調(diào)控機制的控制。我們常說的“腫瘤”即指由這種“異常”細胞發(fā)生失控性生長引起的一組疾病，其發(fā)生發(fā)展往往有一個較長的時

7、間過程。,9,腫瘤細胞正常細胞,癌基因和抑癌基因,癌基因 指能在體外引起細胞轉(zhuǎn)化、在體內(nèi)誘導腫瘤的基因在正常情況下，這些基因處于靜止或低表達的狀態(tài)，對維持細胞正常功能具有重要作用，又稱為原癌基因當受到致癌因素的作用被活化并發(fā)生異常時，則可導致細胞癌變癌基因的激活途徑：點突變、基因擴增、基因易位等抑癌基因 是一類抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因,10,,,,,腫瘤細胞誘導的異常新生血管

8、形成,腫瘤血管新生,腫瘤發(fā)展的五個階段,腫瘤的擴散方式直接蔓延轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移,,,,腫瘤在臨床上的不同表現(xiàn)，為了防治腫瘤，可分為以下五個階段癌前階段。細胞已發(fā)生一定改變，但仍然不是癌，可以雙向發(fā)展原位癌(一般稱為0期)。細胞剛剛發(fā)生惡變(例如上皮層)浸潤癌(一般用T代表)。細胞已由發(fā)生的部位向深處(如黏膜下)浸潤局部或區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(一般用N代表)。細胞由發(fā)生的組織沿淋巴管轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)遠處播散(一

9、般用M代表)。指腫瘤細胞隨血流，轉(zhuǎn)移到遠處器官,血道轉(zhuǎn)移,腫瘤分類和命名原則,腫瘤的分類按腫瘤的生長特點和對身體的危害性分類：分為良性、惡性和介于良惡性之間的交界性腫瘤或交界瘤。按腫瘤的組織來源分類：分為上皮組織腫瘤、間葉組織腫瘤、淋巴造血組織腫瘤、神經(jīng)組織腫瘤、性索和生殖細胞腫瘤、胚胎殘余器胚基組織腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及來源未定腫瘤。腫瘤的命名一般命名法良性腫瘤，按“部位+組織來源+瘤”，例如陰莖乳頭狀瘤。惡性腫瘤，如為

10、癌（carcinoma），按“部位+組織來源+癌”，例如膀胱移行細胞癌；如為肉瘤（sarcoma），按“部位+組織來源+肉瘤”，例如腹膜后脂肪肉瘤特殊命名法：冠以“惡性”，例如惡性黑色素瘤。結(jié)合大體及形態(tài)特點，例如乳頭狀囊腺癌；冠以分化程度，如胚胎性橫紋肌肉瘤；冠以人名，如何杰金淋巴瘤。,最常見的上皮組織腫瘤,上皮組織包括覆蓋上皮、腺上皮和導管上皮，由此發(fā)生的腫瘤最為常見。人體的惡性腫瘤大部分來源于上皮組織，故癌對人體的危害最

11、大。良性上皮組織腫瘤：乳頭狀瘤、腺瘤、纖維腺瘤、多形性腺瘤、息肉狀腺瘤惡性上皮組織腫瘤（癌）：鱗狀細胞癌、基底細胞癌、移行細胞癌、腺癌,良性腫瘤,惡性腫瘤,,腫瘤患者的臨床處理流程,15,治療決定,,,臨床表現(xiàn),腫瘤診斷,治療意向,病理學/分子學檢查,CT等影像學檢查,腫瘤分期/分級/分型,生物化學檢查,體格檢查,,,16,,惡性腫瘤的組織病理學分級,惡性腫瘤的病理分級是病理學上根據(jù)腫瘤細胞的生長方式及分化程度而劃分的，通常分為3級

12、Ⅰ級：表示細胞分化較好，也稱為“高分化”，即細胞比較成熟，接近于正常成熟細胞；Ⅱ級：稱為“中分化”，即分化好和分化差的細胞各占一定比例；Ⅲ級：稱為“低分化”，即多數(shù)為未分化細胞，細胞很幼稚，生長很活躍一般來說，病理分級可以代表腫瘤的惡性程度，Ⅰ級表示惡性度低，Ⅲ級表示惡性度高,17,腫瘤的TNM分期,TNM 國際抗癌聯(lián)盟(UICC)建立了一套國際上能普遍接受的分期標準，即TNM系統(tǒng)。它根據(jù)以下三項指標對腫瘤進行臨床分期TN

13、M（或又稱治療前臨床分期CTNM）；病理分期（手術(shù)后病理分期），又稱為PTNM分期原發(fā)腫瘤的大小及范圍（T）局部淋巴結(jié)受累情況(N)腫瘤遠處轉(zhuǎn)移情況（M）對某一惡性腫瘤而言，T分為四級，N分為三級，M分為二級。這樣，TNM就有24個組別。原位癌為0期，有遠處轉(zhuǎn)移的為Ⅳ期。不同期別的生存率差別顯著。,18,腫瘤病人的身體狀態(tài)評分,病人一般狀況評分 - ECOG 和卡氏評分,目前抗腫瘤的主要途徑,20,局部治療,系統(tǒng)性治療,免疫治療

14、,,通過免疫系統(tǒng)抑制和殺傷腫瘤細胞,腫瘤病人的多學科治療,不可切除的腫瘤,惡性腫瘤多學科治療模式,傳統(tǒng)模式-術(shù)后放化療,又稱輔助放化療(adjuvant therapy) 術(shù)后放化療消滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，提高外科治療的治愈率術(shù)前化放療，又稱新輔助化放療(neo-adjuvant therapy) 目的是降低腫瘤負荷和及早控制遠處轉(zhuǎn)移灶。目前研究比較成功的有卵巢癌、骨肉瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌。原來不能手術(shù)和本來不宜手術(shù)

15、的病人，在放化療后變?yōu)榭梢允中g(shù)。放療和化療同時進行（同步/序貫） 不宜外科治療如原來就是多發(fā)或已經(jīng)廣泛播散的病人，應以內(nèi)科治療為主。在比較局限時可適當配合區(qū)域性放療?；暖熂由?免疫治療 生物反應調(diào)解劑(BRM)，可改善抗腫瘤免疫力。另外，根據(jù)病人的受體、基因過度表達研制的單克隆抗體和新藥，配合化療，近幾年被認為是抗腫瘤治療一大突破。,22,治療的基本概念流程,根治切除姑息治療,姑息治療,抗腫瘤藥物治療,24,1.化療藥

16、物：對增殖活躍的腫瘤細胞有殺傷作用，主要副反應為消化道反應及骨髓抑制。2.抗血管生成藥物：改善腫瘤畸形乏氧的血供，可抑制腫瘤生長，與化療藥物同用，有協(xié)同作用。可有骨髓抑制，如阿帕替尼，甚至有出血傾向，如貝伐珠單抗。3.靶向藥物：根據(jù)患者特有的靶點，有的放矢。4.免疫治療：除去CTL4的剎車鍵，增強自身免疫疾??；副反應為免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎，嚴重者可致死。5.激素治療：可用于激素相關(guān)的腫瘤，如乳腺癌、前列腺

17、癌。誤區(qū)：化療藥物反應重，不愿應用，目前長效止吐藥及長效升白針可以明顯減輕化療副反應。靶向藥物及免疫治療均有不同的副反應，甚至重于化療。常規(guī)治療失效后可有選擇性參加臨床試驗，目前抗腫瘤的研發(fā)突飛猛進。,,藥物治療-細胞毒藥物分類,白消胺胞嘧啶依托泊甙伊立替康卡莫司丁阿糖胞苷替尼泊甙拓撲替康左旋門冬酰胺酶苯丁酸氮芥長春花堿柔紅霉素依托泊苷 羥基脲鉑類氟尿嘧啶長春新堿

18、 沙利度胺環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤長春地辛 異環(huán)磷酰胺 吉西他濱 紫杉類 美法侖培美曲塞 阿霉素絲裂霉素,烷化劑/鉑類/蒽環(huán)類,抗代謝劑,有絲分裂抑制劑,拓撲異構(gòu)酶抑制劑,其他,,,,細胞毒藥物的抗腫瘤途徑,抗腫瘤可能途徑 促進細胞死亡 抑制細胞生長 誘導細胞分化,化療的抗癌作用 利用腫瘤細胞與正常細胞的不同

19、特點, 發(fā)揮選擇性的細胞毒作用,Haskell CM. Cancer Treatment. 4th ed. 1995;32.,細胞有絲分裂周期,,G0期,TIME,M期(細胞分裂),G2 期(DNA合成后期),S期(染色體復制),G1 期(DNA合成前期),,,化療的作用機制,抗代謝類,S(2-6h),G2(2-32h),M(0.5-2h),烷化劑、鉑類蒽環(huán)類,G1(2-?h),G0,長春堿類,有絲分裂抑制劑,紫杉類,細胞周期

20、水平,細胞毒藥物的作用部位,鉑類,烷化劑,多功能化合物,通常高反應性,半衰期短特別是通過對鳥嘌呤的烷化和干擾DNA復制 / RNA轉(zhuǎn)錄起到細胞毒的作用細胞周期非特異性藥物常與其他藥物聯(lián)合治療腫瘤主要毒性包括骨髓抑制,腸粘膜增生抑制,口腔潰瘍,免疫抑制,脫發(fā),注射局部靡爛等禁忌癥:嚴重骨髓抑制和對藥物高敏者,取代DNA/RNA 復制所需的關(guān)鍵代謝物分子，破壞其功能。 同代謝物質(zhì)競爭性結(jié)合在關(guān)鍵酶的催化位點。 同代謝物質(zhì)競爭性

21、結(jié)合在關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)位點。 主要作用于處于細胞周期的染色體復制期（S期）的細胞,抗代謝類藥物,長春堿類 阻止微管蛋白聚集，抑制微管形成；誘導微管微管解聚 紫杉類

22、 抑制微管雙聚體裝配成微管；抑制微管去多聚化過程而使微管穩(wěn)定;與其他化療藥物的給藥順序不同,可能療效和毒性不一樣,有絲分裂抑制劑,干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成的藥物如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素等,其他類,Blum RH. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;35,37.

23、,其他類抗腫瘤藥物,沙利度胺羥基脲左旋門冬酰胺酶,粘膜炎惡心/嘔吐腹瀉膀胱炎不育肌痛周圍神經(jīng)炎,脫發(fā)肺纖維化心臟毒性局部反應腎功能衰竭骨髓抑制靜脈炎,,,,,,化療的常見毒性反應,按發(fā)生早晚分類：即刻反應，如過敏性休克，心律失常，注射部位疼痛早期反應(1周內(nèi)) ，如惡心，嘔吐，發(fā)熱，膀胱炎中期反應(1-3周內(nèi))，如骨髓抑制延遲反應(數(shù)月內(nèi)) ，如皮膚色素沉著，心肌損害，肺纖

24、維化，肝毒性，腎毒性,常用化療藥物的毒副作用,,藥物 毒副反應順鉑 惡心、嘔吐；腎功能損害；耳毒性；神經(jīng)毒性(輸注時間過長時)長春地辛 白細胞減少；神經(jīng)毒性；脫發(fā)；惡心、嘔吐；便秘卡鉑 血小板減少；白細胞減少奧沙利鉑 神經(jīng)毒性依托泊苷

25、 白細胞減少；惡心、嘔吐；神經(jīng)毒性； 厭食；脫發(fā)異環(huán)磷酰胺 白細胞減少；血小板減少；貧血；惡心、嘔吐；出血性壞死； 心/肝/腎功能損害；厭食 長春瑞濱 血小板減少；白細胞減少；脫發(fā)；惡心、嘔吐；

26、便秘吉西他濱 輕度骨髓抑制，皮膚紅疹；；流感樣癥狀紫杉醇 骨髓抑制；周圍性神經(jīng)病變；高敏反應；脫發(fā)；關(guān)節(jié)痛多烯紫杉醇 骨髓抑制；嚴重水鈉儲留；皮膚紅疹；伊立替康 遲發(fā)型腹瀉（用藥24小時后發(fā)生），惡心嘔吐，中性粒細胞減少,,骨髓抑制是大多數(shù)常用化療藥物的劑量限制性毒性。,毒性反應的分級和處理,對癥支持 生長

27、因子的應用 化療藥物的減量 藥物解救,NCI CTC 毒性分級,,化療禁忌癥,明顯衰竭，惡液質(zhì) 骨髓功能低下 重要臟器功能不全 嚴重感染，高熱，電解質(zhì)紊亂 胃腸梗阻,37,傳統(tǒng)化學藥物治療的現(xiàn)況,大多數(shù)實體腫瘤的藥物反應率均在20-30%傳統(tǒng)化療藥物治療對腫瘤細胞的攻擊是相對非選擇性的原發(fā)或繼發(fā)抗治療腫瘤細胞亞群的出現(xiàn)可產(chǎn)生耐藥針對同一種腫瘤類型、同一部位的腫瘤，不同的病人采取同樣的藥物獲得的療效可能不同毒性

28、和療效的平衡,聯(lián)合化療一般都包括兩類以上作用機制不同的藥物，其目的就是要在提高療效的基礎上，盡可能使各藥的毒性不相重復，以提高正常組織的耐受性。,其他藥物,細胞因子GM-CSF，白介素－2，干擾素(I-α β δ ε к τ ω, II類γ)，TNF，集落刺激因子病毒為載體的基因治療免疫調(diào)節(jié)劑卡介苗, 左旋咪唑，奧曲肽（有一定的抗增生作用）粒細胞集落刺激因子(G-CSF)正常情況下由單核巨嗜細胞，內(nèi)皮細胞，成纖維細胞，中性粒

29、細胞產(chǎn)生控制循環(huán)血液中中性粒細胞的數(shù)量在進行骨髓抑制性治療的實體瘤患者中改善中性粒細胞減少癥，降低感染的發(fā)生。,激素類藥物,激素補充作用 (例：雌激素，孕激素，雄激素) 去勢作用 (例：卵巢切除，睪丸切除) 競爭作用 (例：抗雌激素類，抗孕激素類，抗雄激素類) 抑制作用 (例：芳香化酶抑制劑，黃體生成素釋放激素類似物),,Kiang DT. Current Cancer Therap

30、eutics. 3rd ed. 1998;88-90.,調(diào)節(jié)激素作用于細胞核或細胞漿激素受體的活性，并誘導mRNA 合成 / 蛋白質(zhì)合成 / 細胞功能改變;主要用于乳癌,前列腺癌或子宮內(nèi)膜癌;也可用于副癌綜合癥,作用機制,,Nucleus,,,,P13K,AKT,STAT,,,mTOR,,,,Transcription Factors,,,,,Cell proliferation,Angiogenesis,Metastases,,Sur

31、vival/?Apoptosis,,VEGFR,PDGFR,EGFR,貝伐單抗,VEGF,EGF,Ramicurimab,TKI,TKI,CCI-779RAD001,靶向藥物,EGFR的激活促進腫瘤生長,,Akt, protein kinase B; DAG, diacylglycerol; ERK, extracellular signal-related kinase; JAK, Janus kinase;MEK, mitog

32、en-activated protein kinase kinase; MKP1, MAPK phosphatase-1; PI3K, phosphoinositide 3-kinase;PKC, protein kinase C; PLC, phospholipase C; PTEN, phosphatase and tensin homolog;STAT, signal transducers and activators of

33、 transcription,Lee J, Moon C. Exp Biol Med 2011; 236: 375–389,mCRC中EGFR表達水平高達90%,1. Arteaga C. Semin Oncol 2003;30(suppl 7):3–14; 2. Saif MW. Expert Opin Investig Drugs 2010;19:357–369,SCCHN,NSCLC,Colorectal,,NSCLC, non-

34、small-cell lung carcinoma; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck,藥物耐藥機制,細胞增殖動力學與耐藥 腫瘤細胞群中一般只有部分細胞處于增殖周期，增殖活躍。多數(shù)腫瘤細胞處于生長平臺期，對化療藥物不敏感。生化因素 不能轉(zhuǎn)化成藥物的活性形式腫瘤細胞使得藥物失活降低藥物的攝取;增加排出;增加DNA損傷的修復: MDR, BAL-2高表達

35、, BAX低表達等藥理因素血供不足,乏氧環(huán)境,藥物相互作用使得藥物轉(zhuǎn)運到腫瘤不足,,,,,敏感性( + ),敏感性( - ),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療有效者 從抗腫瘤中受益,個體化的綜合治療,,,,分子生物學特性檢查,1,2,2,,,,為適當病人選擇適當?shù)闹委熗緩?,,3,,,,,,治療無效者有毒副作用無生存受益延遲了有效治療的開始,RECIST標準的比較,客觀緩解率 (

36、 Objective Response Rate, ORR) = CR + PR疾病控制率 ( Disease control rate , DCR) = CR + PR + SD,47,抗腫瘤藥物的研發(fā)——臨床試驗,1.腫瘤相關(guān)臨床試驗：一般給予患者藥物免費，可報銷患者的檢查費及路費；使患者免費獲得標準治療甚至前沿治療的同時，可以減輕患者的經(jīng)濟費用。2.對于新藥的研究可能有不可預知的副反應，因此需研究者嚴密觀察。3.研究

37、者需對入組指征嚴格把關(guān)，保障患者安全。,抗腫瘤藥物的臨床試驗,我科在研臨床試驗,我科在研臨床試驗,我科在研臨床試驗,我科在研臨床試驗,,結(jié)合現(xiàn)狀、改變理念,腫瘤已成為最常見的慢性疾病，治療的目的是提高患者生活治療，延長生存期，與瘤共存，和平相處。隨著腫瘤治療日新月異的發(fā)展，連“癌癥之王”的“黑色素瘤”患者在北腫郭軍院長的帶領下已有明顯獲益。初步確診的腫瘤患者的心理：震驚-絕望-痛苦-平靜-積極接受治療，應協(xié)助患者縮短心理過渡的時

38、間，不提倡對患者隱瞞病情，這樣才能更好的配合治療，心理因素是影響治療效果的一個重要因素。,結(jié)合現(xiàn)狀、改變理念,結(jié)合長島醫(yī)院現(xiàn)狀，可進行的工作：1.預防：進行宣教，結(jié)合發(fā)病機制，改變不良飲食習慣、控制煙酒。2.篩查：重中之重，對多發(fā)癌種有針對性的篩查，特別是高危人群，如有家族史，癌前病變患者。3.確診明確分期：獲得病理+完善影像學檢查。4.術(shù)后的定期復查：術(shù)后3年每3月1次，術(shù)后3-5年每6月1次，術(shù)后5年，每年1次。特別是癌前病