中國多肽藥物發(fā)展現(xiàn)狀

1、多肽藥物發(fā)展現(xiàn)狀,,多肽疫苗,目前對人類危害極大的兩種病毒性疾病艾滋病和丙型肝炎均無理想的疫苗，核酸疫苗和多肽疫苗的研究結(jié)果令人鼓舞。2019年美國NIH公布了兩種HIV-I病毒多肽疫苗,對人體進行的 Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，證實兩種多肽能刺激機體產(chǎn)生特異性抗體和特異性細(xì)胞免疫，并有較好的安全性。其它病毒 (如甲肝、麻疹、辛德畢斯病毒等)的多肽疫苗及抗腫瘤，避孕等多肽疫苗的研究也取得了較大進展。例如，美國學(xué)者NaZ等從噬菌體肽庫內(nèi)篩選出一個1

2、2氨基酸小肽，它能特異性地與人卵子結(jié)合，阻止精子與卵子的結(jié)合，可用于避孕疫苗。,抗腫瘤多肽,腫瘤的發(fā)生是多種原因作用的結(jié)果，但最終都要涉及及癌基因的表達調(diào)控。不同的腫瘤產(chǎn)生時所需要的酶等調(diào)控因子不同，選擇特異性小肽作小于腫瘤發(fā)生時所需的調(diào)控因子等，封閉其活性位點，可防止腫瘤發(fā)生。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)很多腫瘤相關(guān)基因及腫瘤產(chǎn)生調(diào)控因子，篩選與這些靶點特異結(jié)合的多肽，已成為尋找抗癌藥物的新熱點。美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)了一個小肽(6個氨基酸)，它在體內(nèi)能顯著抑制

3、腺癌的生長，包括肺、胃及在大腸腺癌為治療這一死亡率很高的惡性腫瘤開辟了一條新路。瑞士科學(xué)家發(fā)現(xiàn)另外一個小肽(8個氨基酸)，它能進入腫瘤細(xì)胞，激活抗癌基因P53，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。,抗病毒多肽,病毒感染后一般要經(jīng)歷吸附(宿主細(xì)胞)、穿入、脫殼、核酸復(fù)制，轉(zhuǎn)錄翻譯，包裝等多個階段。阻止任一過程均可防止病毒復(fù)制。最有效的抗病毒藥物應(yīng)該是作用在病毒吸附及核酸復(fù)制兩個階段，因此篩選抗病毒藥物主要集中在病毒復(fù)制的這兩個階段。病毒通過與宿主細(xì)胞上的

4、特異受體結(jié)合吸附細(xì)胞，依賴其自身的特異蛋白酶進行蛋白加工及核酸復(fù)制。因此可從肽庫內(nèi)篩選與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的多肽或能與病毒蛋白酶等活性位點結(jié)合的多肽，用于抗病毒的治療。     HCV非結(jié)構(gòu)蛋白3區(qū)(NS3)是一個與病毒復(fù)制密切相關(guān)的蛋白酶，其活性位點已被確定，并且加拿大、意大利等國家均從肽庫內(nèi)篩選到一個6肽(DDIVPC)能顯著抑制該酶活性。同樣已從肽庫內(nèi)篩選到能與HIV復(fù)制必需的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合的小肽，及能

5、與HIV 外膜蛋白結(jié)合防止病毒進入細(xì)胞的小肽。這些部分小肽已進入臨床試驗。,多肽導(dǎo)向藥物,已知很多毒素(如綠膿桿菌外毒素)，細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素系列)等有較強的腫瘤細(xì)胞毒性，但在人類長期或大量使用量時也可損傷正常細(xì)胞。將能和腫瘤細(xì)胞特異結(jié)合的多肽與這些活性因子進行融合，則可將這些活性因子特異性地集中在腫瘤部位,可大大降低毒素、細(xì)胞因子的使用濃度，降低其副作用。比如，在很多腫瘤細(xì)胞表面存在表皮生長因子的受體，其數(shù)量較正常細(xì)胞上的數(shù)目高幾

6、十倍，甚至上百倍，將毒素或抗腫瘤細(xì)胞因子與表皮生長因子融合，可將這些活性因子特異地聚集到腫瘤細(xì)胞，國內(nèi)外已有幾家將表皮生長因子與綠膿桿菌外毒素融合表達成功。同從肽庫內(nèi)篩選出能與腫瘤抗原特異結(jié)合的小肽，也可用于導(dǎo)向藥物，因其分子量小，比鼠源性的單克隆抗體更適合用于導(dǎo)向藥物。,抗菌性活性肽,當(dāng)昆蟲受到外界環(huán)境刺激時產(chǎn)生大量的具有抗菌活性的陽離子多肽，已篩選出百余種抗菌肽，體內(nèi)外實驗證實,多個抗菌肽不僅有很強的殺菌能力還能殺死腫瘤細(xì)胞。例如，

7、從蠶體內(nèi)篩選的抗菌肽D表現(xiàn)了很好的應(yīng)用前景，并能利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)。蛇毒內(nèi)也存在多種活性多肽，從蛇毒內(nèi)分離出一個13個氨基酸 (INKAIAALAKKLL)小肽，其對G+及G-菌均有極強的殺菌能力。,用于心血管疾病的多肽,很多植物中藥有降血壓、降血脂、溶血栓等作用，不僅可用作藥物，亦可用作保健食品。但由于其作用成份不能確定。其應(yīng)用受到很大限制?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)很多有效成分是小分子多肽，比如我國科學(xué)家從大豆內(nèi)加工分離出的活性多肽，可通過小腸直接

8、吸收，能防治血栓，高血壓和高血脂,還能延緩變老,提高肌體腫瘤力。從人參、茶葉、銀杏葉等植物內(nèi)也分離出很多用于心血管疾病的小肽。,其它藥用小肽,小肽藥物除在上述幾大方面已取得較大進展外,在其它很多領(lǐng)域也取得一些進展。比如stiernberg等發(fā)現(xiàn)一個合成肽(TP508) 肽能促進傷口血管的再生，加速皮膚深度傷口的愈合。Pfister等發(fā)現(xiàn)一個小肽(RTR)4能防止堿損傷角膜內(nèi)炎癥細(xì)胞的侵潤,抑制炎癥反應(yīng)。 Carron等證實其篩選的2個合

9、成肽能抑制破骨細(xì)胞對骨質(zhì)的重吸收。,診斷用多肽,多肽在診斷試劑中最主要的用途是用作抗原檢測病毒、細(xì)胞、支原體、螺旋體等微生物和囊蟲、錐蟲等寄生蟲的抗體，多肽抗原比天然微生物或寄生蟲蛋白抗原的特異性強，且易于制備，因此裝配的檢測試劑，其檢測抗體的假陰性率和本底反應(yīng)都很低，易于臨床應(yīng)用?，F(xiàn)在用多肽抗原裝配的抗體檢測試劑包括：甲、乙、丙、庚或肝病毒、艾滋病病毒、人巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、梅毒螺旋體、囊蟲、錐蟲、萊姆病及類風(fēng)濕等。使