2018esc抗栓治療新進展

1、2018ESC抗栓治療新進展,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院劉啟明,2018歐洲心臟病學(xué)會年會(ESC) 德國慕尼黑召開,會議時間：2018.8.25-29世界上規(guī)模最大、最具影響力的心血管學(xué)術(shù)會議會議為期5天，超過31,000位參會。涉及主題400個，舉辦專題會議500余場,ESC 2018會議現(xiàn)場 慕尼黑景色

2、 慕尼黑景色,目錄,PCI術(shù)后替格瑞洛+阿司匹林治療1個月后替格瑞洛單抗vs標準雙抗治療比較：GLOBAL LEADERS 研究 中國PCI術(shù)后ACS患者進行短期和長期DAPT治療有效性和安全性：COSTIC研究新一代DES的ACS患者氯吡格雷vs替格瑞洛的長期臨床獲益：CHANGE DAPT研究血小板聚集功能測定：2018年歐洲指南IIb推薦,GLOBAL LEADERS 研究,一項多中心、開放標簽、隨機對照、優(yōu)效性研究來

3、自全球18個國家的130家中心參與，共入選15,968例擬行PCI的ACS和SCAD患者旨在評估PCI術(shù)后替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療1個月后替格瑞洛單抗較標準雙抗治療能否改善患者預(yù)后,Late Breaking,Patrick W. Serruys. presentation on ESC 2018Vranckx P, et al.Lancet. 2018 Aug 24.,替格瑞洛+阿司匹林1個月后替格瑞洛單藥治療23個月 VS.

4、阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛12個月后阿司匹林單藥治療12個月,,GLOBAL LEADERS研究,Patrick W. Serruys. presentation on ESC 2018,主要療效終點：24個月內(nèi)的全因死亡或非致死性新發(fā)Q波MI的復(fù)合事件次要安全性終點：24個月時研究者報告的BARC 3~5級出血事件,需PCI的所有患者（ACS或穩(wěn)定型CAD患者，N=15968）,研究組,對照組,阿司匹林+替格瑞洛 1個月,替格

5、瑞洛 23個月,阿司匹林+氯吡格雷12個月阿司匹林12個月,替格瑞洛12個月僅ACS患者,氯吡格雷12個月僅穩(wěn)定性CAD患者,1：1隨機分組，開放標簽設(shè)計,阿司匹林75~100 mg/d+替格瑞洛90 mg bid治療1個月，繼以替格瑞洛單藥治療23個月,阿司匹林75~100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg bid的標準雙抗治療12個月，繼以阿司匹林單藥治療12個月,,主要療效終點,24個月的隨訪結(jié)果顯示，

6、全因死亡或非致死性新發(fā)Q波心梗復(fù)合事件兩組間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（替格瑞洛單藥3.81% vs. 阿司匹林單藥4.37%，P=0.073）單獨比較兩組全因死亡、新發(fā)Q波心肌梗死均無統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.0730.87(0.75-1.01),P=0.180.88(0.74-1.06),P=0.140.80(0.60-1.07),Patrick W. Serruys. presentation on ESC 2018Vranckx P,

7、 et al.Lancet. 2018 Aug 24.,患者基線特征無明顯差異,次要關(guān)鍵安全性終點,,24個月隨訪：BARC3或者5型出血風(fēng)險兩組無統(tǒng)計學(xué)差異（2.04% vs. 2.12%，P=0.77）單獨比較兩組BARC3、BARC5型出血風(fēng)險均無統(tǒng)計學(xué)差異,P=0.770.97(0.78-1.20),P=0.780.92(0.52-1.64),P=0.630.95(0.76-1.18),Patrick W. Serruy

8、s. presentation on ESC 2018Vranckx P, et al.Lancet. 2018 Aug 24.,BARC 3或者5型出血風(fēng)險兩組間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異,亞組分析和主結(jié)果保持一致,,ACS和穩(wěn)定性CAD亞組兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異，其他≤75歲、糖尿病、腎功能不全，PVD及左主干治療等兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異雖然75歲以上患者和西方人群亞組分別為0.75(0.58-0.99)和0.83(0.69-0.99) ，總

9、體研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異ACS和穩(wěn)定性CAD亞組兩組間療效終點交互P=0.926，否認“ACS患者的獲益被穩(wěn)定性CAD中和”的推斷，兩組間安全性終點交互P=0.0068，可考慮試驗組在ACS和穩(wěn)定性CAD出血風(fēng)險是存在差異,,依從性,試驗組多因呼吸困難、出血、需口服抗凝藥等原因停藥，其中呼吸困難發(fā)生率兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異,對照組（雙抗）藥物依從性較好，單抗（替格瑞洛組）藥物依從性差,小結(jié),。,,GLOBAL LEADERS是一項優(yōu)效性

10、研究，且研究設(shè)計階段并未預(yù)設(shè)并聲明非劣效假設(shè)，故試驗組與對照組相比未獲得優(yōu)效性結(jié)論時，也無法得出非劣效結(jié)論。ACS雙抗地位不可撼動SCAD患者應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)療法是仍是金標準,COSTIC研究,研究納入了2014.8-2017.1間從武漢同濟醫(yī)院成功行PCI術(shù)的3549例中國ACS患者。目的：評估基于替格瑞洛VS氯吡格雷的短期和長期雙抗治療（7天，1個月和6個月）對中國ACS+PCI患者的療效和安全性。終點：主要不良

11、心血管事件（心源性死亡、MI和卒中），次要不良心血管事件（全因死亡、MI、卒中、再發(fā)心肌缺血和其他血管栓塞事件）和出血事件（TIMI出血分級定義的大出血、小出血和微小出血）,中國PCI術(shù)后ACS患者進行短期和長期DAPT治療的療效和安全性,COSTIC研究：中國ACS PCI患者中，替格瑞洛相對于氯吡格雷并未顯著降低缺血事件發(fā)生率,D.W. Wang,et al.European Heart Journal.2018;39(Supple

12、ment):957,主要終點事件：首次發(fā)生心肌梗死、卒中、心血管死亡和TIMI評分出血事件,與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組并未降低7天、1月、6月時的主要療效終點（首發(fā)心梗、卒中、心血管死亡）（P值分別為：P=0.75，P=0.10，P=0.75）,COSTIC研究,D.W. Wang,et al.European Heart Journal.2018;39(Supplement):957,相對于氯吡格雷，替格瑞洛：顯著增加6月大出血發(fā)

13、生風(fēng)險（P=0.04） 7天、1月大出血風(fēng)險有增高趨勢,中國ACS PCI患者中，替格瑞洛相對于氯吡格雷顯著增加6月時的大出血風(fēng)險,COSTIC研究,替格瑞洛相對于氯吡格雷：顯著增加7天、1月、6月小出血發(fā)生風(fēng)險，顯著增加微小出血發(fā)生風(fēng)險,SCAD患者圍術(shù)期抗血小板治療治療：術(shù)前氯吡格雷負荷劑量≥600 mg，維持劑量75 mg/天無論支架類型，PCI術(shù)后應(yīng)至少DAPT治療6個月,D.W. Wang,et al.European

14、 Heart Journal.2018;39(Supplement):957,ACS患者圍術(shù)期抗血小板治療：氯吡格雷與其他P2Y12受體抑制劑的推薦級別均為Ⅰ類，所有支架置入后的ACS患者，DAPT治療應(yīng)維持至少12個月,D.W. Wang,et al.European Heart Journal.2018;39(Supplement):957,COSTIC研究是一項前瞻性單中心注冊研究，最終納入3549例成功進行PCI術(shù)的ACS患

15、者。出院后，在1個月，6個月時通過電話隨訪或面訪的方式對患者進行隨訪，記錄患者的不良心血管事件和出血事件主要不良心血管事件包括心源性死亡，心肌梗死和卒中；次要不良心血管事件包括：全因死亡，心肌梗死，卒中，再發(fā)心肌缺血和其他血管栓塞事件。出血事件根據(jù)TIMI出血分級定義（大出血，小出血，極小出血）,東亞ACS患者缺血風(fēng)險低、出血風(fēng)險高，氯吡格雷是更適合中國ACS患者的P2Y12受體抑制劑,—— 白種人出血風(fēng)險

16、 —— 白種人缺血風(fēng)險 ----- 東亞人出血風(fēng)險 ----- 東亞人缺血風(fēng)險,東亞ACS/PCI患者具有較高的血小板反應(yīng)性和較低缺血風(fēng)險，而出血風(fēng)險更高，治療窗右移,“相同的治療窗不僅無益于減少缺血事件，反而可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加”1,1. Levine GN, Glob Heart. 2014;9(4):457-67. 2. Clopidogrel decrea

17、se risk of bleeding relative to Ticagrelor in Chinese patients with ACS undergoing PCI: Real World Evidence from an analysis of the COSTIC study,2018 ESC大會公布的COSTIC研究：中國ACS/PCI 患者，相較于氯吡格雷，替格瑞洛未增加獲益且增加出血風(fēng)險,累積終點事件發(fā)生率（%）,大

18、出血發(fā)生率（%）,隨訪時間/天,隨訪時間/天,替格瑞洛與氯吡格雷主要終點事件發(fā)生率無顯著差異,替格瑞洛,氯吡格雷,替格瑞洛,氯吡格雷,替格瑞洛較氯吡格雷的大出血發(fā)生率顯著增高,1. Goto S, et al. Circ J. 2015;79(11):2452-2460.2. Park K H, et al. Int J Cardiol. 2016;215:193-200.3. Kang J, et al. Thromb Haemo

19、st. 2018;118(3):591-600.4. Chen I C, et al. J Chin Med Assoc. 2016;79(10):521-530.,5. Yundai Chen T Y S Z. A non-interventional clinical study evaluating the risk of bleeding in Chinese patients with acute coronary synd

20、rome treated with PCI: BRIC-ACS Study[J]. 2018.6. 劉東庭，等. 中國醫(yī)藥,2018(3):326-330.,東亞人群證據(jù)：氯吡格雷主要療效終點與替格瑞洛相當，而出血風(fēng)險顯著低于替格瑞洛,小結(jié),基于東亞ACS/PCI患者具有較低缺血風(fēng)險和較高出血分風(fēng)險特點，來自中國的COSTIC研究表明，氯吡格雷仍然是中國ACS/PCI患者首選的P2Y12受體抑制劑,DES時代抗血小板治療不應(yīng)參考BM

21、S時代證據(jù),2018 ESC/EACTS Guidelines onmyocardial revascularization. European Heart Journal (2018) 00, 1-96. 2. The FDA ticagrelor review of complete response.,PLATO研究中，替格瑞洛的支架獲益主要來源于裸金屬支架,支架置入患者中，BMS的使用率遠高于DES（1代DES）,BMS：

22、裸金屬支架DES：藥物洗脫支架,,CHANGE DAPT研究：植入新一代DES的ACS患者，氯吡格雷的長期（1年）臨床凈獲益顯著優(yōu)于替格瑞洛,該研究納入2062例行PCI 的持續(xù)性ACS患者，于2014.5.1根據(jù)國際指南推薦將基于氯吡格雷的DAPT方案替換為基于替格瑞洛的DAPT方案：氯吡格雷治療期（2012.12.21-2014.4.30，n=1009）、替格瑞洛治療期（2014.5.1-2015.8.25，n=1053）。隨訪

23、1年，評估真實世界中對使用新一代藥物洗脫支架的ACS患者，應(yīng)用指南推薦的以替格瑞洛為基礎(chǔ)的DAPT方案治療一年的臨床效主要終點：凈臨床不良事件和腦血管事件[NACCE：全因死亡、任何心梗、卒中或大出血(BARC3或5級)]次要終點：NACCE各組分事件，任何血運重建，支架內(nèi)血栓，心血管死亡、心?；蜃渲袕?fù)合事件,,1年內(nèi)明確的支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率(%),隨訪時間/天,合并口服抗凝藥物的患者抗栓治療：氯吡格雷是指南唯一推薦的可與口服抗

24、凝藥物聯(lián)用的P2Y12受體抑制劑,2018 ESC/EACTS Guidelines onmyocardial revascularization. European Heart Journal (2018) 00, 1-96. doi:10.1093/eurheartj/ehy394,,,新增,新增,小結(jié),P2Y12受體抑制劑：氯吡格雷是SCAD及合并口服抗凝藥物者的首選P2Y12受體抑制劑,同一種抗血小板藥物對不同個體產(chǎn)生了不同的抗

25、血小板效應(yīng)，這就是血小板反應(yīng)的多樣性(variability of response, VOR)對抗血小板藥物不敏感（低反應(yīng)）者，體內(nèi)血小板聚集率高，導(dǎo)致血小板殘余反應(yīng)活性高，可能具有較高的血栓事件風(fēng)險；對抗血小板藥物過于敏感（高反應(yīng)）者，體內(nèi)血小板聚集率低，導(dǎo)致血小板殘余反應(yīng)活性過低，可能引發(fā)高出血風(fēng)險。到目前為止，尚無血小板反應(yīng)多樣性的確切定義,抗血小板藥物的廣泛應(yīng)用,阿司匹林/氯吡格雷存在“抵抗”,薈萃分析結(jié)果顯示：氯吡格

26、雷抵抗/低反應(yīng)性的發(fā)生率在0.4-65%,薈萃分析結(jié)果顯示：阿司匹林抵抗/低反應(yīng)性的發(fā)生率在4-30%,阿司匹林抵抗更常見于女性和糖尿病患者。雙重抗血小板藥物抵抗則常見于高體重指數(shù)（BMI）患者。,新型抗血小板藥物也存在“抵抗”,治療后2小時檢測血小板活性,Alexopoulos D 等人進行的一項前瞻性、單中心、單盲研究顯示，55例非ST段抬高型心肌梗死患者行PCI 治療，隨機分為普拉格雷組（60 mg/10 mg）和替格瑞洛組

27、(180 mg/90 mg)，隨訪5天，分別在隨機時以及隨機后1,2,6,24 h以及5 d 時檢查血小板活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受替格瑞洛或普拉格雷治療后2小時，分別有46.2%和34.6%的患者出現(xiàn)血小板低反應(yīng),血小板聚集功能測定,血小板聚集功能測定：通過檢測P2Y12，TxA2受體檢測血小板聚集功能，了解個體對抗血小板藥物的反應(yīng)性，幫助臨床制定抗血小板策略，提高治療效果和安全性，從而達到個體優(yōu)化治療。預(yù)防血栓及出血風(fēng)險監(jiān)控抗血小板用藥