中國蕁麻疹診療指南解讀分析

1、中國蕁麻疹診療指南(2007版) 解讀,廖康煌 教授上海復旦大學華山醫(yī)院,蕁麻疹發(fā)病率高：約1/4的人一生中至少發(fā)生過一次蕁麻疹， 蕁麻疹對患者生活質量影響大，可影響患的生活、工作各個 方面 規(guī)范的治療是獲得良好療效和減少副作用的基礎 不規(guī)范治療時有發(fā)生，是由于不同層面的醫(yī)生都在診療蕁麻 疹（基層醫(yī)生、全科醫(yī)生），即使在皮膚科醫(yī)生中，也有不 規(guī)范治療行為 新

2、的概念、治療方法和藥物不斷出現(xiàn)，要求臨床醫(yī)生盡 可能掌握和應用,制定本指南的目的,蕁麻疹又稱“風疹塊”。是由于皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加出現(xiàn)一種局限性水腫反應臨床上表現(xiàn)為大小不等的風團伴瘙癢，有時可伴有腹痛、腹瀉和氣促等癥狀慢性蕁麻疹是指上述風團伴瘙癢幾乎每天發(fā)生，并持續(xù)6周以上者。少數(shù)慢性蕁麻疹患者也可表現(xiàn)為間歇性發(fā)作（每周至少發(fā)作兩次，持續(xù)至少6周）,定義,尋找和獲得蕁麻疹的病因是診療的關鍵環(huán)節(jié),肥大細胞活化是蕁麻

3、疹發(fā)生的中心環(huán)節(jié),肥大細胞脫顆粒前后,蕁麻疹分類是正確診斷的第一步,診斷與鑒別診斷之流程圖,人工蕁麻疹/皮膚劃痕癥,以指甲或鈍器在皮膚劃過皮膚后，局部隆起，呈現(xiàn)風團性劃痕，血清組胺水平增高遲發(fā)性皮膚劃痕癥約在皮膚劃痕3－6小時后出現(xiàn)風團紅斑，持續(xù)24－48小時，可同時伴有即刻型皮膚劃痕癥。遲發(fā)型皮損不只是一條，常沿劃痕形成小段或點，損害較深或寬，甚至向兩側擴散成塊。局部可有發(fā)熱、壓痛感,遲發(fā)性壓力性蕁麻疹,皮疹發(fā)生于皮膚受壓后4－6

4、小時表現(xiàn)為局部深在疼痛性腫脹，易發(fā)生于掌、跖或臀部，通常持續(xù)8－12小時發(fā)作時可伴寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、關節(jié)痛、全身不適和輕度白細胞增多,冷性蕁麻疹,家族性罕見皮損非風團，為紅斑或紅斑性丘疹，可有灼痛感，持續(xù)數(shù)日冰塊刺激無組胺釋放獲得性接觸冷風、冷水或冷物后，暴露或接觸冷物部位產(chǎn)生風團或斑狀水腫重者可有手麻、唇麻、胸悶、心悸、腹痛、腹瀉、暈厥甚至休克等冰塊激發(fā)試驗陽性,熱性蕁麻疹,局部熱性蕁麻疹局部皮膚受熱后可在數(shù)

5、分鐘后出現(xiàn)風團可見血清組胺濃度增高延遲性家族性局部熱性蕁麻疹風團在受熱后1－2小時發(fā)生，邊緣銳利，于4－6小時最明顯，持續(xù)12小時幼年開始發(fā)病,膽堿能性蕁麻疹,多見于青年，由于運動、受熱、情緒緊張、進食熱飲或乙醇飲料使軀體深部溫度上升，促使乙酰膽堿作用于肥大細胞而發(fā)生皮疹特點為除掌、跖外發(fā)生泛發(fā)性1－3mm的小風團，周圍有明顯紅暈運動和熱水浴試驗陽性,日光性蕁麻疹,皮膚暴露于陽光數(shù)分鐘后，局部迅速出現(xiàn)瘙癢、紅斑和風團，

6、風團發(fā)生后，約經(jīng)1至數(shù)小時消退光敏試驗有助于該病診斷,接觸性蕁麻疹,表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫或過敏性休克一般在接觸數(shù)分鐘后起風團，可在局部或超出局部范圍發(fā)生蕁麻疹可用致敏物質開放斑貼于正常皮膚，15－30分鐘后如發(fā)生風團即可確定,感染相關性蕁麻疹（1）,細菌感染慢性感染，以鼻竇炎、中耳炎、牙周病、扁導體炎等常見高熱、大塊風團的表現(xiàn)可能是金葡菌敗血癥，應重視病毒感染乙型肝炎常引起蕁麻疹血管炎其他如EB病毒及其他上呼吸

7、道病毒也可出現(xiàn)蕁麻疹皮膚真菌感染例如念珠菌感染寄生物中的旋毛蟲感染（點免疫聯(lián)結法可確診）,幽門螺桿菌感染幽門螺桿菌的根除可顯著緩解蕁麻疹的癥狀在抗幽門螺桿菌的治療中，如果第一次的三聯(lián)治療失敗，治療需重復，如果仍不成功，需進行長期的四聯(lián)療法對一些病例可做耐藥菌株試驗可幫助指導選擇合適的抗生素盡管治療方法很多，但仍有20％的失敗率在治療開始后4－6周應進行呼吸試驗或胃鏡檢查復查患者服用抗生素或質子崩抑制劑可能會導致假陰性

8、，需注意,感染相關性蕁麻疹（2）,自身免疫性蕁麻疹,自身血清皮試（ASST）陽性提示存在自身免疫機制該試驗的敏感性約為70%， 特異性為80%ASST操作簡便，可在門診常規(guī)使用方法：在未受累部位（通常可選前臂內(nèi)側）皮內(nèi)注射0.05 ml新鮮血清，以皮內(nèi)注射生理鹽水作為陰性對照風團直徑至少較鹽水產(chǎn)生者大1.5mm即為陽性ASST只是篩查診斷，并不能確診自身免疫性蕁麻疹，確診需要進行體外實驗在試驗前，病人應簽署知情同意書自

9、身免疫性甲狀腺炎所導致的蕁麻疹給予甲狀腺素或甲狀腺粉治療可在12周后顯著緩解臨床蕁麻疹的評分,振動性蕁麻疹/血管性水腫,多發(fā)生于組織疏松處如面部（嘴唇、眼瞼）、舌、咽、喉、手、足、外生殖器或肢體某側起病突然，為突然發(fā)生的局限性腫脹，累及皮下組織，邊界不清，膚色正常或淡紅，有時稍有脹痛感，約數(shù)小時消退多為單發(fā)，偶發(fā)于兩處以上，亦可在同一部位反復發(fā)作發(fā)生于喉頭粘膜時，可有氣悶、喉部不適、聲嘶、呼吸困難，甚至窒息、死亡,蕁麻疹性

10、血管炎,蕁麻疹性血管炎又稱“低補體血癥性血管炎”基本損害為風團，持續(xù)時間較一般蕁麻疹長，可持續(xù)24小時以上皮損疼痛，瘙癢不明顯，消退后常遺留鱗屑和色素沉著伴發(fā)熱、關節(jié)痛、血沉快及持久而嚴重的低補體血癥實驗室檢查：血清補體降低組織病理學特征：白細胞破碎性血管炎，伴真皮淺層水腫一般抗組胺藥物無效,蕁麻疹性血管炎,風團損害見于整個病程中（5～10％）按壓下呈棕紅色素或瘀斑，消退后留青紫色素病理學特征：白細胞碎裂

11、性血管炎病情評估決定于血清中補體（CH50、C3、C4、C1q 沉淀素）,蕁麻疹性血管炎的鑒別診斷,與蕁麻疹的鑒別：損害常痛些，而不是瘙癢損害持續(xù)時間>24h，且呈固定性，而不是游走性愈后留有炎癥后紫癜或色素沉著與中性粒細胞性蕁麻疹的鑒別：皮損疼痛，損害持續(xù)時間更長組織學檢查來評估最為關鍵,低補體血癥性蕁麻疹性血管炎,伴白細胞碎裂性血管炎，彌漫中性粒細胞浸潤，為SLE的一型正常補體性蕁麻疹性血管炎

12、又稱嗜中性蕁麻疹，但嗜酸性粒細胞更多Sweet綜合癥 其中中性粒細胞浸潤更密集 ，真皮上層顯著水腫,冷球蛋白血癥性血管炎,斑疹性紫癜，通常可觸及小腿及足踝部含鐵血黃素沉著雷諾現(xiàn)象和寒冷性耳部發(fā)紺，寒冷環(huán)境中加重其他皮損：瘀斑、網(wǎng)狀青斑、蕁麻疹、潰瘍,蕁麻疹性血管炎的治療,對癥治療：吲哚美辛，抗組胺藥（首選咪唑斯?。?DDS （合用己酮可可堿更好） 秋水

13、仙堿、羥氯喹 0.2 bid難治嚴重者：免疫抑制治療－潑尼松、霉酚酸酯（2g/d）治療潛在疾?。焊蓴_素、利巴韋林（丙肝） 秋水仙堿、 DDS、環(huán)孢素、IVIG 美夫利昔單抗（Infliximab） 利妥昔單抗（LD20 單抗）,消除或減輕癥狀提高患者生活質量減少藥物副

14、作用,慢性蕁麻疹治療原則,蕁麻疹的治療一般應遵循以下三個基本環(huán)節(jié)：病因治療抗組胺治療 針對組胺及其H1受體的的治療 針對遲發(fā)相的炎性介質及其受體的治療抑制肥大細胞釋放介質,慢性蕁麻疹治療環(huán)節(jié),病因治療,詳細詢問病史是為病人發(fā)現(xiàn)刺激因素和可疑病因的最重要的方法正確認識和評價臨床的篩選變應原方法，特異性IgE的檢測只適用于少數(shù)IgE介導的蕁麻疹患者對物理性蕁麻疹患者，通過減輕其物理刺激因素并采取適當?shù)拇胧┛梢愿纳婆R床癥狀（

15、例如對壓力性蕁麻疹進行減壓）對與感染和/或炎癥介質相關的慢性蕁麻疹，如有關抗生素聯(lián)合抗幽門螺桿菌的治療對與幽門螺桿菌相關性胃炎相關性蕁麻疹有較好的療效對寄生蟲病和癌癥或者食物和藥物不耐受引起的蕁麻疹，滅蟲、去除腫瘤病灶、避免食用或服用可疑食物或藥物也起到治療作用或者至少對患者是有幫助的鼓勵患者記日記（食物日記）是找到刺激因素或可疑病因值得推薦的方法發(fā)現(xiàn)有可疑藥物，應該完全避免（包括化學結構相似的藥物）或必要時用另一種藥物代替

16、建議對物理性蕁麻疹的治療避免接觸相應的物理刺激清除FcεRIα自身抗體IgE介導的食物過敏要盡可能避免特異的食物過敏原。應注意到有一些天然食物成份或某些食品添加劑可以引起非變態(tài)反應性蕁麻疹（假過敏反應）,抗組胺治療—針對組胺及其H1受體的治療,第一代抗組胺藥治療蕁麻疹的療效確切，但因中樞鎮(zhèn)靜作用，抗膽堿能作用等不良作用限制其臨床應用膽堿能蕁麻疹可使用有抗膽堿能副作用的第一代抗組胺藥,第二代非鎮(zhèn)靜類或鎮(zhèn)靜作用較低的抗組胺藥

17、對組胺H1受體的親和力有了較大的提高分子量增大和藥代動力學的改變減少了每天的用藥次數(shù)，提高了治療的依從性和蕁麻疹患者的生活質量具有較好的安全性，如咪唑斯汀等應做為治療蕁麻疹的一線用藥,抗組胺藥物是目前唯一批準有治療蕁麻疹適應癥的藥物,一種抗組胺藥無效時對策（1）,治療無效的原因：藥物的作用不能全面阻斷蕁麻疹的病理生理（如白三烯的作用，細胞因子的作用）藥物耐受性變化對策：換藥：選擇抗炎癥作用更為明確的抗組胺藥物聯(lián)合：兩

18、種以上抗組胺藥物 抗組胺藥物與其他藥物聯(lián)合,新一代的非鎮(zhèn)靜作用類或鎮(zhèn)靜作用較低的抗組胺藥（如咪唑斯汀等）還具有抗遲發(fā)相的炎性介質及其受體的抗炎作用，例如抑制嗜堿細胞和肥大細胞釋放細胞因子和白三烯B4（LBT4）的作用。,針對遲發(fā)相的炎性介質及其受體的治療,抑制肥大細胞釋放介質,體外試驗證明曲尼斯特、咪唑斯汀也有一定的抑制肥大細胞釋放介質的作用。對難治性慢性蕁麻疹,可試用UVA或UVB與上述有抑制肥大細胞釋放介質作用的抗組胺藥聯(lián)合

19、治療。,聯(lián)合另一種抗組胺藥物建議在使用兩種以上的抗組胺藥物搭配使用的時，用不同結構的抗組胺藥物搭配使用，而不是同種的結構的抗組胺藥物搭配不同的抗組胺藥物其對組胺受體的選擇性是有差異的，不同結構藥物的搭配，能夠獲好療效推薦早上使用非鎮(zhèn)靜抗組胺藥物，晚上使用鎮(zhèn)靜抗組胺藥物,一種抗組胺藥無效時對策(2),一種抗組胺藥無效時對策(3)與其他藥物聯(lián)合,一種抗組胺藥無效時對策（3）與其他藥物聯(lián)合,自身免疫性蕁麻疹的治療,目前的治療方法

20、是血漿置換和大劑量靜脈注射免疫球蛋白ASST陽性的患者硫化白三烯（SLT）的產(chǎn)生高于皮試陰性的患者，而SLT導致風團反應的作用比組胺作用強100倍經(jīng)典的非嗜睡性抗組胺藥對自身免疫性蕁麻疹的療效不佳，可選用有抗炎作用的抗組胺藥物進行治療，例如咪唑斯汀咪唑斯汀對血清產(chǎn)生的SLT有明顯的抑制作用,慢性蕁麻疹的長期治療沒有一個明確的時間界限，建議醫(yī)生根據(jù)個體化的原則，摸索到最佳控制劑量，逐步減量，根據(jù)病人的治療情況來決定治療時間。

21、關于長期治療的安全性，從專家個人經(jīng)驗，目前有些病人有使用抗組胺藥物1－2年的，安全性都非常好，鑒于目前的抗組胺藥物上市時間都很長，沒有明顯的可見的副作用出現(xiàn)。皿治林治療12個月，患者癥狀持續(xù)改善，同時安全性非常的好。,慢性蕁麻疹長期治療的時間界限以及抗組胺藥物長期使用的安全性,目前在慢性蕁麻疹治療中，醫(yī)生在病人病情被穩(wěn)定控制后，會采用階段式逐步減量的方法。具體措施是采用逐步增加間隔服藥時間（比如隔兩日或者隔三日）或者減少每日服藥劑量

22、（減半或者三分之一）的兩種方法。同樣，減量沒有標準方法，建議醫(yī)生讓病人自己留心觀察癥狀控制情況，根據(jù)病人反饋，來找到最佳的減量方法。,慢性蕁麻疹長期治療過程中,減量維持的方法,咪唑斯汀—獨特的化學結構,化學名：咪唑斯汀商品名：皿治林,,咪唑斯汀—獨特的藥代動力學,50%-70%藥物1小時內(nèi)快速釋放，達到最大血藥濃度，實現(xiàn)服藥后快速控制癥狀,咪唑斯汀的雙相抗過敏作用,Ref: Benavides J, et al. Arzneim-

23、Forsch/Drug Res 1995;45:551-80,抑制肥大細胞釋放組胺的作用 強大的與組胺競爭H1受體的能力 抑制5-脂氧合酶，減少遲發(fā)相白三烯生成的作用,咪唑斯汀的抗組胺強度,咪唑斯汀對風團的抑制作用持續(xù)24小時，相比氯雷他定和西替利嗪更強,Ref: 朱大勛.中華皮膚科雜志,2001;3:219-20,咪唑斯汀對5-酯氧合酶的抑制作用,Ref: sudod, et al. jpnpharmacol Ther 1998

24、;26:155-7,咪唑斯汀有效控制花生四烯酸誘發(fā)鼠爪水腫,Ref:付萌等. 國際過敏與臨床免疫學 2001;(suppl 1):221.,*,*,*,*,鼠爪水腫體積差（mL）,咪唑斯汀顯著減少TNF-a的釋放,Ref:Bousquet J. Allergy 2000;55:96.,咪唑斯汀藥理學特性小結,強效，高選擇性H1受體拮抗劑： 穩(wěn)定肥大細胞，減少組胺釋放 高親和力結合H1受體 明確的抗炎癥機制： 抑制炎癥介質

25、： 5-脂氧合酶抑制劑，且為劑量依賴性 抑制細胞因子： TNF-a，細胞間黏附分子-1，GM-CSF 抑制炎癥細胞的移行和浸潤： 嗜酸粒細胞，中性粒細胞,咪唑斯汀治療急性蕁麻疹起效迅速,1小時內(nèi)，咪唑斯汀快速緩解82%的急性蕁麻疹患者瘙癢、風團和紅暈癥狀,起效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+進步例數(shù)）/可供療效評價的總例數(shù)X100%,Ref: 咪唑斯汀治療急性蕁麻疹全國多中心臨床協(xié)作組. 中華皮膚科雜志 2007;40

26、(9):524-26,咪唑斯汀治療慢性蕁麻疹的療效,治療后，咪唑斯汀組蕁麻疹發(fā)作持續(xù)時間的降低優(yōu)于氯雷他定組,Ref: F. Leynadier, et al. European Journal of Dermatology;10(3):205-11,咪唑斯汀治療冷性蕁麻疹的療效,% of responders,CSTT > 15 minutes,Wheal response ( at least 50%),,CSTT

27、: Cold Stimulation Time TestDB, PC, CO, 7-d periods, n = 27,,P < 0.05,P < 0.01,,,,,,,,,30,67,,,,,,,14,36,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,Ref: Dubertret L; Allergy; 1998; 53: 67 Ring J; Clin Exp. Allergy; 1999; 29: 31-

28、7,咪唑斯汀影響日光性紅斑形成,嚴重曬斑以干預炎癥性花生四烯酸的級聯(lián)反應，可減輕癥狀。四組藥物均有效抑制UVB、UVA/UVB和UVA誘發(fā)的紅斑，但抑制程度不一（PI>A>M>CUVA/UVB紅斑抑制程度：MA=I>A>M>CUVA紅斑抑制程度：A>MA=I=M>C咪唑斯汀與阿斯匹林的合并應用具有較好的保護作用，UV紅斑的發(fā)生率較低，且副反應較輕。（MA)咪唑斯汀+阿司匹林

29、; (M）咪唑斯汀; (A）阿司匹林;（I）消炎痛; (C)對照組,Ref: 口服咪唑斯汀、阿司匹林（或兩者聯(lián)合）與消炎痛對抑制UV紅斑能力的比較研究Jens-Uwe Grundmann et al. Otto-Von-Gner:ckle Umiuesity Germany. Rhotochemistry and hotobiology,2001,74:587-592,咪唑斯汀抑制UV炎癥的機制,白三烯也參與花生四烯酸級聯(lián)，若阿司

30、匹林聯(lián)合咪唑斯汀即可顯著影響UV紅斑的形成過程。（前者抑制COX通路，后者抑制5-LO通路）阻遏炎癥前期細胞因子釋放的表皮實驗研究結果證實:HaCaT細胞介質釋放受抑制 咪唑斯汀10mg和阿司匹林0.25g的抗UVB炎癥效果比消炎痛25mg更強,咪唑斯汀長期用藥觀察,Ref: Lorette G et al. JEADV 2000;14:83-90,咪唑斯汀顯著改善慢性蕁麻疹患者總體不適感，改善持續(xù)12個月,N=211,健康志愿