抗菌藥物與細(xì)菌耐藥性中山大學(xué)微生物學(xué)

1、抗菌藥物 抗菌藥物的抗菌類型及抗菌機(jī)理細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥機(jī)理細(xì)菌耐藥性的控制策略,抗菌藥物,Antibiotics （抗生素）,其他抗菌物Bacteriophage （噬菌體）Bacteriocin （細(xì)菌素）Lysozyme （溶菌酶）,Antibiotics (抗生素),■ Antibiotics （抗生素） 由真菌、放線菌或細(xì)菌自

2、然代謝產(chǎn)生的可殺死或抑制微生物生長的物質(zhì) ■ Synthetic antibiotics （合成抗生素） 在實(shí)驗(yàn)室中，通過化學(xué)合成生產(chǎn)的可殺死或抑制微生物生長的物質(zhì),Discovery,■ Penicillin the first natural antibiotics produced by Penicillium notatm identif

3、ied by Alexander Fleming in 1928,,Alexander Flemming,Acquired Noble prize in 1945,■ Pencillin was purified and tested in mice showing its therapeutic action against lethal bacteria infection in 1935

4、 by Howard Florey and Emst Chain Alexander Flemming Howard Florey acquired Noble prize in 1945 Emst Chain,,Streptomycin was identified by Selman Waksman in 1944 acquired N

5、oble prize in 1952 Large-scale production of Penicillin by U.S pharmaceutical companies in early 1940s,■ Hundreds and thousands of live of infected soldiers were saved by the end of W.W.II■

6、Screening and discoveries of many other kinds of antibiotics in 1950s and 1960s■ Microbes began developing resistance against the wonder drugs,抗生素的種類,Penicillins ( 青霉素類)β-lactams

7、 Cephalosporins (頭孢菌素類) Aminoglycosides (氨基糖甙類) Tetracyclins (四環(huán)素類)Macrolides (大環(huán)內(nèi)酯類)Polymyxins (多粘菌素類)Quinolones (喹諾酮類)Rif

8、amycins (利福霉素類)Sulphonamides (磺胺類),,,β-lactams (β-內(nèi)酰胺類）,,β-lactams (β-內(nèi)酰胺類）,Penicillins 青霉素類 penicillin G （青霉素G） ampicillin （氨芐西林） amoxicillin （阿莫西林）

9、 Cephalosporins 頭孢菌素類 cefalothin 頭孢噻吩，先鋒I （第一代) cefotiam 頭孢替安（第二代) cefotetan 頭孢他定,復(fù)達(dá)欣（第三代),,,Aminoglycosides ( 氨基糖甙類),Streptomycin ( 鏈霉素) Gentamicin

10、 (慶大霉素) Kanamycin (卡那霉素) Amikacin (丁胺卡那霉素, 阿米卡星） Tobramycin (妥布霉素),Tetracyclins 四環(huán)素類,Tetracycline (四環(huán)素) Terramycin (土霉素) Doxycycline (強(qiáng)力霉素),Macrolides (大環(huán)內(nèi)酯類)

11、,Erythromycin (紅霉素) Midecamycin ( 麥迪霉素) Acetylspiramycin ( 乙酰螺旋霉素),Polymyxins ( 多粘菌素類),Polymixin B Polymixin E,Quinolones ( 喹諾酮類),Norfloxaxin 諾氟沙星 (氟哌酸) Ciprofloxacin 環(huán)丙沙星

12、Ofloxacin 氧氟沙星（氟嗪酸）,Other antibiotics,Vacomycin (萬古霉素) “trump card” Lincomyxin (林可霉素) Clindamycin (克林霉素),抗生素抗菌機(jī)理,1．抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,β-lactams (β-內(nèi)酰胺類） Vancomycin Cyclos

13、erine （環(huán)絲氨酸）,β-lactams (β-內(nèi)酰胺類）,青霉素在細(xì)菌細(xì)胞壁上的作用靶點(diǎn)： penicillin-binding protein (PBPs) transpeptidase (轉(zhuǎn)肽酶) transglycanase（轉(zhuǎn)糖基酶）,Peptide cross-bridges,,,,（target site for penicillin）,Va

14、ncomycin,與肽聚糖骨架前體上的D-丙氨酸結(jié)合，從而阻止肽聚糖骨架的交聯(lián),,一種D-丙氨酸類似物 阻斷D-丙氨酸參與多肽交聯(lián)橋的合成,Cycloserine （環(huán)絲氨酸）,,環(huán)絲氨酸萬古霉素,,,,,2. 影響細(xì)胞膜的功能,Polymycin A、B、C、D、E (多粘菌素 ）,Amphotericin B (兩性霉素B）Binding to a sterol （固醇）Anti-fungi,3. 抑制蛋白

15、質(zhì)的合成,Aminoglycosides （氨基糖酐類）Tetracyclines （四環(huán)素類）,與細(xì)菌核糖體30S小亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,,與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成肽鏈延長,Chloramphenicol （氯霉素）Erythromycin （紅霉素）,,4. 抑制細(xì)菌核酸合成,與細(xì)菌RNA多聚酶結(jié)合，阻止其mRNA轉(zhuǎn)錄 結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸(PABA)類似，可競爭二氫葉酸酶，阻礙二氫葉酸合成，從而影

16、響核酸合成,Rifampin （利福平）,磺胺類,細(xì)菌的耐藥性,嚴(yán)重的世界性問題,1928. penicillin was discovered by Alexander Fleming 1941. Penicillin was used in treating bacterial infections 1944. Penicillin resistant Staphylococcus 1946.

17、 14% 1947. 38% 1966. 90% 1959. Beecham and Bristol brought out methicillin,,,,1961. methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) was first detect

18、ed in Britain 1987. Vaconmycin resistant enterobacteria（VRE）1997. Vaconmycin dependent enterobacteria （VDE）2002. Vaconmycin resistant Staphylococcus aureus (VRSA),,the most important antibiotics resistant bacte

19、ria,Staphylococcus 金黃色葡萄球菌 Tubercle bacillus 結(jié)核桿菌 Haemophilus influenza 流感嗜血桿菌 Enterococcus 腸球菌 P.aeruginosa 銅綠假單胞菌 E. coli 大腸桿菌

20、 P. klebsiclla 肺炎克雷伯菌,細(xì)菌耐藥機(jī)理,1. 產(chǎn)生修飾酶,1）β -lactamases (β-內(nèi)酰胺酶） 破壞β-內(nèi)酰胺環(huán),Penicillinase (青霉素酶) Cephalosporinase (頭孢菌素酶) Extended spectrum β–lactamases (廣譜β-內(nèi)酰胺酶),2) Aminoglycoside -modified

21、 enzymes (氨基糖甙類抗生素的鈍化酶)▲ Acethl transferase 乙酰轉(zhuǎn)移酶 -NH2▲ Phospho transferase 磷酸轉(zhuǎn)移酶 -OH▲ Adenyl transferase 核苷轉(zhuǎn)移酶 -OH,3) Chloramphenicol acetyl transferase (CAT) (氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶)

22、 Encoded by plasmid Change the structure of chloramphenicol Blocking the binding of 50S ribosome,2. 改變作用靶點(diǎn)或受體靶點(diǎn),改變細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合蛋白 PBP2 PBP2a PBP2a使青霉素結(jié)合量減少,,Altered tar

23、get （靶點(diǎn)改變）,Target AntibioticsPBPs β-lactams DNA gyrase QuinoloneRNA polymerase Rifompin50S subunit

24、Erythromycin30S subunit Streptomycin,,3. 阻止抗生素進(jìn)入,改變外膜蛋白(OMP)減少抗生素的滲入主動(dòng)排出 在細(xì)胞膜上合成反向泵系統(tǒng) reverse-pumping system 主動(dòng)派出抗生素,細(xì)菌耐藥性的遺傳基礎(chǔ),細(xì)菌耐藥性的遺傳特點(diǎn),■ Intrinsic resistance ( 固有耐藥性 ，天然耐藥性）

25、 Chromosomal mutation■ Acquired resistance (染色體介導(dǎo)） (獲得性耐藥性) Plasmid-medi

26、ated resistance （質(zhì)粒介導(dǎo)）,,,1. 染色體介導(dǎo)的細(xì)菌耐藥特點(diǎn),altered drug targets■ 基因突變 decreased permeability β-Lactamase ■ 生長緩慢 Frequency

27、rate 10-12~ 10-7 unable to compete with wild types ■ 臨床相對少見,,2. 質(zhì)粒/轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的細(xì)菌耐藥特點(diǎn),■ Transformation （轉(zhuǎn)化） ■ Transduction （轉(zhuǎn)導(dǎo)） ■ Conjugation （接合）,有基因轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移效率高 （通常通過接合方式）轉(zhuǎn)移至同種或異種細(xì)菌常涉及多重耐藥性轉(zhuǎn)移導(dǎo)致嚴(yán)

28、重的臨床問題常見轉(zhuǎn)移的耐藥基因有 β -lactamases acetyl-transferrase adenine methylase reverse-pumping system heavy metal resistance,耐藥質(zhì)粒在細(xì)菌間的傳播,轉(zhuǎn)化 轉(zhuǎn)導(dǎo) 接合 細(xì)菌種屬 G（

29、+）菌 葡萄球菌 G（-）菌轉(zhuǎn)移片段 極小 極小 大轉(zhuǎn)移條件 受體菌呈 噬菌體與宿主 性菌毛 感受態(tài) 有種特異性臨床重要性 小 小