2018年耐藥肺結核治療指導

1、耐藥結核病的相關定義,結核病患者耐藥分為以下四種,,嚴重耐多藥（XDR－TB）：結核病患者感染的結核桿菌體外被證實除了至少對兩種主要一線抗結核藥物異煙肼、利福平耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素（如：氧氟沙星）產生耐藥，以及三種二線抗結核注射藥物（如：卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等）中的至少一種耐藥,耐藥結核病的相關定義,抗結核藥物耐藥的發(fā)生,由染色體的自發(fā)突變而導致對某一種抗結核藥耐藥的發(fā)生頻率為10-6到10-8不同藥物耐藥的突

2、變位點不同，對同時使用的三種抗結核藥同時耐藥的頻率為10-18到10-20聯(lián)用三種有效的抗結核藥物時，發(fā)生抗結核藥物耐藥的機率極少,耐藥結核是人為所致,耐藥結核非“變異結核病”,乃人為所致 自然界中存在的結核桿菌含有極少量耐藥菌，由染色體的自發(fā)突變而導致對某一種抗結核藥耐藥的發(fā)生，其概率極低聯(lián)合使用3種有效的抗結核藥物時，發(fā)生抗結核藥物耐藥的機率微乎其微不合理用藥、治療管理不善、藥物供應不足與質量不佳以及間斷用藥等，均是產生耐藥

3、結核病例的重要原因,不適當治療的原因,超級耐藥結核的出現(xiàn)再度提示臨床醫(yī)生，一定要規(guī)范使用抗結核一線藥物一定要慎重合理使用抗結核二線藥物 （做藥敏）務必嚴格遵從醫(yī)囑，堅持規(guī)則服藥直至徹底治愈,耐藥結核是人為所致,傳染性問題嚴重流行病學資料證實，一個傳染性肺結核病人，一生中可以傳染15～20個健康人一個耐藥肺結核病人所造成的傳染，可使新被感染而發(fā)病的人，從一開始就是耐藥結核病患者,耐藥結核的不良影響,經濟負擔嚴重結核病人的治療

4、費用每人僅需要150～200元，而耐多藥結核病人的治療費用，每人需要1.5萬元至3萬元以上結核病人因不能支付醫(yī)藥花費而中斷治療者，在臨床上比較常見,耐藥結核的不良影響,國際現(xiàn)狀,國內現(xiàn)狀,,,,,,,,,,,,根據(jù)我國第四次全國結核病流行病學調查顯示近1/3結核病人為耐藥病人1/10以上病人為耐多藥結核,據(jù)此估計，我國每年新產生的耐多藥結核病人將超過10萬,,,,,世界衛(wèi)生組織估計全球1/4的耐多藥結核

5、病人在中國,,WHO估計,國內現(xiàn)狀,1/7 結核病人在中國?。。?1/4 耐多藥結核病人在中國?。?！,我國2000年全國流調結核菌耐藥狀況,初始耐藥： 18.6% 初始耐多藥率： 7.6%獲得性耐藥：46.5% 獲得性耐多藥率：17.1%總耐藥： 27.8% 總耐多藥率： 10.7%,6種抗結核藥物的耐藥率順位,異煙肼（17.6%）、

6、 鏈霉素（17.3%）、 利福平（16.6%）、 對氨基水楊酸鈉（2.8%）、 乙胺丁醇（1.5%）、 氨硫脲（1.3%）,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： (1)抗結核藥分組 1.一線口服藥：異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福噴定(Rft)、利福布丁(Rfb) 2.

7、注射用藥：鏈霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、環(huán)絲氨酸（Cs） 3.喹諾酮類:氧氟沙星(Ofx) 、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星Mfx等） 4.二線口服藥：乙硫乙酰胺(Eto)、丙硫異煙胺（pto）、對氨水楊酸鈉(PAS)、對氨水楊酸異煙肼、氨硫脲(Thz)等。 5.療效不確切：氯法齊明(Fz)、利奈唑胺(Lzd)、阿莫西林克拉維酸、克拉霉素、亞胺培南。

8、 6.正在研發(fā)：泰利霉素、二芳基喹啉類、硝基咪唑吡喃類、二胺類、吡咯類。,二線藥使用上的問題：1.是用藥指征不明確，經常見到使用二線藥時沒有掌握好用藥的目的，往往對初治病人在使用2 H3R3Z3E3/4H3R3方案時加用喹諾酮類或對氨水楊酸異煙肼或對氨水楊酸鈉等。2.是當前我國大多數(shù)基層不具備做結核菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗的條件，對于可能耐藥的結核病人在沒有藥物敏感試驗結果的情況下，無從選擇敏感藥物進行有針對性的二線

9、藥治療。,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： （2）耐藥結核病化療方案制定原則和藥物選擇 A.化療方案的制定條件 a.實驗室 藥敏 b.地區(qū)既往用藥史 c.估計地區(qū)耐藥病例數(shù)、二線用藥量、類、頻率 d.必須的一線藥敏試驗和可能的二線藥敏 e.充足的藥物資金和渠道,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： （2）耐藥

10、結核病化療方案制定原則和藥物選擇 B.化療方案的設計原則 a.方案中至少選擇4種以上有效藥物組成方案 b.未獲得藥敏根據(jù)患者用藥史選未用過或估計敏感的藥 c.方案中須包括1種敏感的注射劑，耐藥結核至少3個月，MDR-TB和XDR-TB分別至少6和2個月。 d.在1-4組藥物不足組成方案時可考慮選第五組 e.總療程：耐單藥多耐藥9-18個月，耐多

11、藥和超耐藥需24個月以上（注射期6-12個月、繼續(xù)期18-24個月） f.全程采用每日用藥法（反應大的可分次服用長時間注射可考慮間歇療法） g.實施全程督導下化療管理,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： （2）耐藥結核病化療方案制定原則和藥物選擇 C.藥物的選擇： 1.口服二線以PAS為佳，需2種聯(lián)合選環(huán)絲氨酸+丙硫異煙胺/環(huán)絲氨酸+ PAS，需3種選環(huán)絲+ PAS

12、+丙硫異煙胺。 2.同類藥物不能再同一方案中聯(lián)合 3.對利福平耐藥原則上不選利福類藥物，選氟喹諾酮類藥首選左氧氟或氧氟，超耐藥選莫西沙星。 4.具有雙向交叉耐藥的當其中任一藥物耐藥不能再選同組中的另一個藥物。 5.選擇藥物需要足量使用，胃腸道反應大時可從低劑量開始采用遞增2周內達足量。,氧氟,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： （3）化療方式

13、 標準化 經驗化 個體化,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： (4)化療實施步驟 1.無藥敏的結果的：先估計并根據(jù)經驗選擇并送檢痰培養(yǎng)做藥敏，獲得結果后調整。 2.有藥敏結果的：選擇藥物確定方案同時再送痰培養(yǎng)藥敏驗證，獲得結果后再調整。,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： （5）耐藥結核病的化療方案 1.單耐藥和多耐藥 方案制定依據(jù)：以實

14、驗室提供的藥敏結果和病人的既往的用藥史。 方案：a.單耐H：3RZS(Km)E±Ofx/6RZE±Ofx b.單耐R：3HZSE±Ofx/9EHZ±Ofx. c.耐2種：含耐H的ROfxAm(Km)E±z/9ROfxE±Z， 含耐R的3HOfxAm(Km)E±Z/9HOfxE&#

15、177;Z d.耐3-4種的：6R(H) OfxAm(Km)Z±P/12 6R(H) OfxAZ±P,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： （5）耐藥結核病的化療方案 2. MDR-TB化療方案 該類型是至少包括耐異煙肼和利福平等多種藥耐藥結核病，可見對3種4種甚至5種藥耐藥。首選氟喹諾酮類。 方案：6Am(KmCm) OfxP(Cs)ZPto(E)/18 OfxP

16、(Cs)ZPto(E),,MDRTB化療方案舉例——————————————————————————————————已耐或估計 強化期 繼續(xù)期已耐藥物 藥物 最低用藥月數(shù) 藥物 最低用藥月數(shù)————————————————————

17、——————————————H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 6 FQ+Z+E 18H+R+E+S FQ+Z+PtO+A+1X 6 FQ+PTH+1X 21H+R+S+Z FQ+E+PtO+A+1X 6

18、 FQ+PTH+1X 21H+R+E+S+Z FQ+PtO+A+2X 6 FQ+PTH+2X 21—————————————————————————————————,,說明：1、方案書寫范例：6FZEPtA/18FZE=強化期6個月使用一種氟喹諾酮類藥物、吡嗪酰胺、乙 胺丁醇、丙硫異煙胺和阿米卡星，繼續(xù)期18個月使用一

19、種氟喹諾酮類藥物、吡嗪酰胺 和乙胺丁醇。2、僅同時耐HR者按同時耐HRS對待。3、F：FQ，推薦直接使用MX、FX；考慮到社會經濟學以及管理等方面的因素，一般采用口 服用藥。4、X：經藥物敏感試驗或既往用藥史評估后認為仍然敏感的藥物，或從未使用過的藥物。 5、SM、AK、CM（卷曲霉素）的選用順序是SM→AK→CM，其中一種入選后的連續(xù)應用時間不宜超 過6個月。 6、強化期結束時痰菌仍不能陰轉時，需延長強化期，直至痰菌陰轉

20、后方可進入繼續(xù)期，此 時繼續(xù)期的療程不得少于18個月。 7、需定期觀察痰結核分枝桿菌、血象、肝腎功能的動態(tài)變化，以便適時調整治療方案。 8、本表所列耐藥種類雖僅限于耐第一線抗結核藥物，對于耐第二線抗結核藥物者，仍可參考本意見的原則選用合適的化療藥物聯(lián)合治療。,耐藥結核病的治療（一）,1.化學治療： （5）耐藥結核病的化療方案 3. XDR—TB 目前尚無有效的化療方案，只能遵循MDR—TB治療原則進行。

21、 a.首選莫西沙星作為主要并需要全程使用 b.選擇一種估計相對敏感藥的注射劑，注射時間可根據(jù)病情延長至12個月c.使用可能有效的1組及4組藥物和2中第五組藥組成的方案，如果對低濃度異煙肼耐藥也可采用大劑量異煙肼（16-20mg/kg）d.可采用綜合治療的方法如病情允許可采用手術介入等療法輔助治療e.治療療程應大于24個月。,MDR—TB治療困難,,迄今為止，MDR一TB的化學治療仍處于一個投入與產出明顯不成比例的狀態(tài)，表現(xiàn)為高治

22、療費用、高毒副反應、長程治療和低冶療效果,,復發(fā)率及死亡率高（40 %左右）,治愈率低（有效率僅60 %）,治療費用昂貴（美國治療費18萬$ / 人）,治療管理困難：不良反應較多、治療期較長24個月以上,MDR-TB：5年生存率僅50%,耐多藥結核病的綜合治療治療,對于有手術條件的患者，仍應參照MDR-TB化療原則選用合適的抗結核藥物同時應用手術治療手術時機的選擇術前和術后一定要用由敏感藥組成的新方案，至少 包括4種敏感藥

23、，術后至少化療1.5年 要求病變穩(wěn)定且病變局限在一側肺，對側肺病變吸收或已穩(wěn)定（經CT證實）心肺功能良好者,綜合治療,綜合治療,,1,,2,,3,,4,MDR一TB經內科治療12個月痰菌仍（十）,胸片證實肺內病灶，并范圍局限于單側,痰培陽性，菌種鑒定除外非結核分支桿菌,年齡18一70歲,,5,心肺功能足以承受手術治療,外科手術治療MDR一TB在近10年受到較大的重視手術 適應證為,病史：陳文林，男，36歲，肺結核病史2年，HRZ

24、E治療1年，病灶吸收不佳，改二線藥治療1年病灶仍然不吸收，近1年活動后小量咯血胸片：左上葉多發(fā)環(huán)形透光區(qū)，下肺大片致密影痰菌：(4＋),病例分析,,,手術切除左全肺病理：結核術后體溫恢復正常，連續(xù)痰細菌檢查（－）,病例分析,綜合治療,,,免疫力低下、消瘦者，可給予免疫支持或配合中藥輔助治療。1.胸腺肽（免疫增強劑）：增強細胞免疫功能。,2.細胞因子制劑：細胞因子在結核病免疫發(fā)病中起重要作用，用于治療結核病也進行了一定的研究，主

25、要有r干擾素、a干擾素、IL2、IL12、粒細胞巨噬細胞聚落刺激因子等,【免疫治療】,3.分支桿菌疫苗,1,2,3,母牛分支桿菌疫苗（微卡）：治療結核病的機制主要是恢復保護性免疫，提高單核巨噬細胞殺滅結核菌的能力，可加速空洞閉合和痰菌轉陰，縮短療程,草分支桿菌疫苗：可激活多種生物活性細胞釋放細胞因子，提高巨噬細胞殺滅結核菌的能力。其確切療效尚在進一步研究,卡介苗及其提取物：卡介苗多糖核酸注射液，近年來，用其輔助治療結核病取得了一定療效,

26、4.左旋咪唑：75mg,bid,2d/w,9個月,在藥物治療MDR一TB不能取得良好效果的今天，盛行于40年代的萎陷療法又重新被采用，如 用聚苯乙烯球胸腔內充填，治療不適合肺切除的MDR一TB患者人工氣腹療法用于空洞位于中下肺野，且膈肌無明顯粘連的患者,綜合治療,經氣道介入治療用纖支鏡作引導，再用尼龍細菅直接插入支氣管或空洞內注藥，巳成為治療結核病尤其MDR一TB的新方法，但必須嚴格掌握適應證經皮肺穿刺注藥化療可將藥物準確注入空

27、洞內，直接殺滅結核菌，并促使干酪病灶軟化排出，反復穿刺還可削弱洞壁的屏障作用，有利于肉芽組織增生及空洞的凈化,綜合治療,增強病人戰(zhàn)勝疾病的信心總之，MDR-TB病人化療方案制定一定要綜合考慮，少一步都會失敗，特別要注意藥物不良反應、病人可接受性等，開始每一至兩周檢查，每月定期查肝腎功能，血、尿常規(guī)，有不適隨時檢查。應用PAS時要監(jiān)測甲狀腺功能,綜合治療,【心理治療】,MDR-TB的預防,,,,耐多藥結核菌的控制,,,,耐多藥

28、結核病的新策略,,,,耐多藥結核病的新策略,DOTS-Plus 在DOTS基礎上，預防或減少MDR-TB進一步蔓延或傳播的策略DOTS-Plus的總目標 預防MDR-TB的進一步蔓延與傳播,政府承諾,制定適合DOST-PLUS規(guī)劃的登記和報告系統(tǒng),確保不間斷供應高質量的抗結核藥物,在正確管理下，利用二線抗結核藥物制定合理的MDR-TB治療方案,通過質量保證下的培養(yǎng)和藥敏試驗 (DST)診斷MDR-TB,DOTS-PLU