原發(fā)全面強(qiáng)直陣攣性癲癇腦結(jié)構(gòu)損傷網(wǎng)絡(luò)機(jī)制研究.pdf

1、本文內(nèi)容從以下三部分進(jìn)行論述：
　　第一部分原發(fā)全面強(qiáng)直陣攣性癲癇丘腦-皮層結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)重塑機(jī)制研究
　　目的：
　　本研究采用聯(lián)合結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)的皮層厚度分析及彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)對(duì)IGE-GTCS患者大腦皮層形態(tài)學(xué)改變的網(wǎng)絡(luò)組織模式進(jìn)行研究，構(gòu)建對(duì)應(yīng)丘腦-皮層灰質(zhì)SCN的白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)，探究IGE-GTCS腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)協(xié)同改變的病理生理機(jī)制。
　　材料和方法：

2、
　　66例IGE-GTCS患者和66例年齡、性別匹配的健康志愿者作為正常對(duì)照(healthy control，HC)納入本研究。使用德國(guó)西門子Magnetom Trio3.0T磁共振采集高分辨率T1結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)及DTI數(shù)據(jù)。采用連接組計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)高分辨率T1結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，通過圖像降噪、顱骨剝離、皮層重建、圖像配準(zhǔn)得到受試者大腦皮層數(shù)據(jù)，平滑處理后供下一步使用。計(jì)算大腦平均皮層厚度，并利用丘腦模板分割得到每名受試者丘腦體積。采用兩

3、樣本t檢驗(yàn)比較IGE-GTCS組及HC組丘腦體積及個(gè)體平均皮層厚度差異。利用Surfstat軟件，采用兩樣本t檢驗(yàn)比較IGE-GTCS組及正常對(duì)照組皮層厚度腦圖差異;采用相關(guān)分析分別構(gòu)建患者及正常人的丘腦-皮層灰質(zhì)SCN，并比較兩組間差異，提取患者、正常人SCN及組間差異所涉及皮層腦區(qū)作為感興趣區(qū)(region of interest，ROI)。利用PANDA軟件包，對(duì)所有受試者DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，采用確定性追蹤的方法，追蹤丘腦至前一步

4、所提取的所有ROI間的白質(zhì)纖維束，纖維數(shù)量(fiber number，F(xiàn)N)大于1則認(rèn)為兩個(gè)節(jié)點(diǎn)間存在白質(zhì)纖維連接，計(jì)算該纖維束平均各向異性分?jǐn)?shù)(Fractional anisotropy，F(xiàn)A)。采用兩樣本t檢驗(yàn)比較組間組間FN及FA值差異，及丘腦-皮層厚度相關(guān)腦區(qū)與丘腦-皮層白質(zhì)纖維構(gòu)成比差異。
　　結(jié)果：
　　IGE-GTCS組丘腦體積(14793.68±1467.82mm3)明顯小于HC組(15794.79±1500

5、.38，P＜0.05)。IGE-GTCS組全腦平均皮層厚度(2.45±0.09mm)與HC組(2.47±0.09)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.226)。兩組間皮層厚度腦圖比較結(jié)果:IGE-GTCS組較HC組雙側(cè)前扣帶回、中央前回、眶額部皮層、顳極，及右側(cè)中央后回等腦區(qū)皮層厚度下降;雙側(cè)后扣帶回、楔前葉及枕中回皮層厚度增加。IGE-GTCS組中，大腦皮層厚度與丘腦體積呈正相關(guān)關(guān)系的腦區(qū)大體位于雙側(cè)顳中回、梭狀回以及海馬區(qū);呈負(fù)相關(guān)相關(guān)的腦區(qū)

6、大體位于雙側(cè)前扣帶回、額中回及中央后回。在HC組中，大腦皮層厚度與丘腦體積呈正相關(guān)關(guān)系的腦區(qū)大體位于雙側(cè)顳上回及顳下回，左側(cè)中央后回，右側(cè)前扣帶回、內(nèi)側(cè)額上回;呈負(fù)相關(guān)關(guān)系的腦區(qū)主要位于左側(cè)楔葉、楔前葉，右側(cè)枕中回、頂下小葉，雙側(cè)海馬及海馬旁回。IGE-GTCS患者相較于正常人，丘腦體積-皮層厚度相關(guān)趨勢(shì)上升的腦區(qū)主要位于左側(cè)舌回、楔葉、楔前葉、顳下回，右側(cè)顳上回、中央前回、中央后回、海馬及海馬旁回。相關(guān)趨勢(shì)下降的腦區(qū)主要位于雙側(cè)內(nèi)側(cè)前

7、額葉及背外側(cè)前額葉。丘腦-皮層IGE-GTCS組平均FA值降低的纖維束共有4束，分別由丘腦連至左側(cè)海馬及海馬旁回，右側(cè)海馬及海馬旁回，右側(cè)島葉，左側(cè)邊緣葉及舌葉;其中IGE-GTCS組丘腦理解左側(cè)邊緣葉及舌葉纖維束FN值較HC組降低。
　　結(jié)論：
　　IGE-GTCS患者在疾病狀態(tài)長(zhǎng)期影響下，發(fā)生了丘腦-皮層灰質(zhì)SCN重塑，表現(xiàn)為丘腦及以額葉為主的大腦皮層萎縮，以頂、枕葉為主大腦皮層厚度增加，并且額葉與丘腦的相關(guān)趨勢(shì)降低。而

8、白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)作為解剖學(xué)基礎(chǔ)，在一定程度上介導(dǎo)了IGE-GTCS灰質(zhì)SCN的重塑。IGE-GTCS患者部分纖維束傳導(dǎo)性下降，則進(jìn)一步提示丘腦-皮層白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)損傷可能具有特異性，說明癲癇疾病導(dǎo)致的腦網(wǎng)絡(luò)病理生理改變可能存在更復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制。
　　第二部分原發(fā)全面強(qiáng)直陣攣性癲癇丘腦-皮層環(huán)路結(jié)構(gòu)損傷及Granger因果效應(yīng)研究
　　目的:
　　IGE-GTCS丘腦-皮層SCN分析發(fā)現(xiàn)，患者丘腦-皮層灰質(zhì)形態(tài)學(xué)萎縮存在密切

9、相關(guān)關(guān)系，提示癲癇疾病狀態(tài)影響下特異腦區(qū)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的塑形。但是，這種腦區(qū)間灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的因果關(guān)系，以及其與癲癇疾病進(jìn)程之間的關(guān)系尚不明確。本研究引入Granger因果網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)，觀察隨著癲癇疾病的進(jìn)展，丘腦癲癇源區(qū)灰質(zhì)萎縮對(duì)其他腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變的影響。
　　材料和方法：
　　101名IGE-GTCS患者被納入本研究，另外納入了101名年齡、性別匹配的健康志愿者作為HC。使用德國(guó)西門子Magnetom Trio3.0T磁共振采集高

10、分辨率T1結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。采用DPARSF軟件對(duì)高分辨率T1結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，通過計(jì)算機(jī)算法進(jìn)行配準(zhǔn)、分割、調(diào)制及平滑處理后得到每名受試者的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)腦圖。采用兩樣本t檢驗(yàn)對(duì)預(yù)處理后的灰質(zhì)圖像進(jìn)行組間比較。并對(duì)IGE-GTCS組受試者全腦灰質(zhì)與病程進(jìn)行基于體素的相關(guān)分析。根據(jù)組間兩樣本t檢驗(yàn)的結(jié)果，提取IGE-GTCS組特異性腦損傷區(qū)域?yàn)镽OI。將IGE-GTCS組所有被試按病程由短到長(zhǎng)排序，病程相同的患者則按發(fā)作頻率由低到高排序。以上一步提

11、取特異性腦損傷區(qū)域?yàn)镽OI，以病程為時(shí)間序列，采用基于系數(shù)的Granger分析方法，將ROI時(shí)間序列作為x(n)，全腦每一個(gè)體素的時(shí)間序列作為y(n)，計(jì)算Fx-y，最終得到ROI到全腦的Granger因果效應(yīng)圖。
　　結(jié)果：
　　與HC組比較，IGE-GTCS組出現(xiàn)以右側(cè)丘腦、島葉，雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉、眶額部皮層及小腦半球?yàn)橹鞯幕屹|(zhì)體積下降，未發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積增加腦區(qū)。IGE-GTCS患者中與病程呈負(fù)相關(guān)關(guān)系的腦區(qū)主要有雙側(cè)丘腦、

12、海馬及海馬旁回、島葉、中央旁小葉、補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)及小腦半球，未發(fā)現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系腦區(qū)。根據(jù)兩樣本t檢驗(yàn)結(jié)果，以雙側(cè)丘腦為ROI，Granger因果效應(yīng)分析結(jié)果顯示，IGE-GTCS患者丘腦主要正向驅(qū)動(dòng)雙側(cè)前扣帶回、眶額部皮層、楔前葉、頂下小葉、舌回、島葉、顳下回、尾狀核、小腦半球;主要負(fù)向驅(qū)動(dòng)雙側(cè)額葉、頂葉及顳葉的部分背外側(cè)皮層及右側(cè)小腦后葉。
　　結(jié)論：
　　IGE-GTCS患者存在丘腦、額葉為主的腦結(jié)構(gòu)損傷，表現(xiàn)為灰質(zhì)體積下降，

13、并隨著病程的延長(zhǎng)，丘腦-皮層環(huán)路腦結(jié)構(gòu)的損傷趨于嚴(yán)重。這種丘腦與額葉之間特殊的丘腦-皮層環(huán)路異常，可能導(dǎo)致了IGE-GTCS患者的意識(shí)損害。而額葉等腦區(qū)的損傷繼發(fā)于丘腦損傷之后，提示IGE腦損害首先作用于丘腦。IGE-GTCS患者特定腦結(jié)構(gòu)的損傷，及相關(guān)連接效應(yīng)的異常，將幫助我們更進(jìn)一步理解IGE-GTCS的起源及進(jìn)展機(jī)制，有望對(duì)IGE的靶向治療研究提供形態(tài)學(xué)證據(jù)。
　　第三部分丙戊酸對(duì)原發(fā)全面強(qiáng)直陣攣性癲癇灰質(zhì)結(jié)構(gòu)影響的形態(tài)學(xué)研

14、究
　　目的:
　　IGE-GTCS患者常規(guī)影像學(xué)檢查無法發(fā)現(xiàn)明顯局灶性結(jié)構(gòu)異常，缺乏手術(shù)指征，以長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療為主。長(zhǎng)期乃至終身服用AEDs，易造成耐藥及肝腎功能損傷。另一方面，AEDs在抑制神經(jīng)元異常放電的同時(shí)，可能造成意識(shí)損傷。本研究采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法，對(duì)口服丙戊酸(valproic acid，VPA)的IGE-GTCS患者進(jìn)行研究，探究VPA對(duì)腦灰

15、質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響，為其藥理作用的生物學(xué)機(jī)制提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。
　　材料和方法:
　　19名服用VPA治療的IGE-GTCS患者，19名未服藥患者被納入本研究及19名健康志愿者納入本研究。使用德國(guó)西門子Magnetom Trio3.0T磁共振采集高分辨率T1結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。采用DPARSF軟件對(duì)高分辨率T1結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，通過計(jì)算機(jī)算法進(jìn)行配準(zhǔn)、分割、調(diào)制及平滑處理后得到每名受試者的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)腦圖。采用方差分析對(duì)預(yù)處理后的灰質(zhì)圖像進(jìn)

16、行比較。針對(duì)服藥組患者，將服藥時(shí)間與全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行體素依賴的相關(guān)分析，將性別、年齡納為協(xié)變量，排除對(duì)結(jié)果干擾?？紤]到病程可能是一個(gè)混淆因素，可能影響相關(guān)分析結(jié)果，將性別、年齡及病程均納為協(xié)變量進(jìn)行回歸，再次將服藥時(shí)間與全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行體素依賴的相關(guān)分析。
　　結(jié)果:
　　兩組患者雙側(cè)額葉體積較正常對(duì)照組下降。服藥組患者腦灰質(zhì)體積增加的區(qū)域大致呈對(duì)稱性分布，以雙側(cè)背外側(cè)額葉、尾狀核及小腦半球?yàn)橹?，同時(shí)雙側(cè)中央后回灰質(zhì)體積萎縮

17、。當(dāng)只將性別、年齡納為協(xié)變量時(shí)，雙側(cè)丘腦、殼核與服藥時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系，雙側(cè)小腦后葉與病程呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。當(dāng)將病程、性別、年齡均納為協(xié)變量時(shí)，雙側(cè)丘腦、殼核、島葉與服藥時(shí)間呈正相關(guān)關(guān)系，雙側(cè)小腦前葉與病程呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。
　　結(jié)論:
　　采用VBM的方法發(fā)現(xiàn)服用VPA的GTCS病人較未服藥病人，出現(xiàn)以雙側(cè)背外側(cè)額葉、尾狀核及小腦半球?yàn)橹鞯哪X區(qū)灰質(zhì)體積增加，并且隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，雙側(cè)殼核、丘腦體積增加，而這些腦區(qū)跟意識(shí)控制及運(yùn)動(dòng)控