merff肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病

1、,肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病,,第七小組,目錄,簡介,發(fā)病機制,診斷與治療,臨床表現(xiàn),,,,,,簡介,線粒體遺傳病,,線粒體遺傳病線粒體是細(xì)胞內(nèi)提供能量的細(xì)胞器，人類mtDNA是長16569bp的環(huán)狀雙鏈分子，分輕鏈和重鏈，含37個基因，主要編碼呼吸鏈及與能量代謝有關(guān)的蛋白。mtDNA缺失或點突變使編碼線粒體氧化代謝過程必需的酶或載體發(fā)生障礙，糖原和脂肪酸等不能進入線粒體充分利用和產(chǎn)生足夠的ATP，導(dǎo)致能量代謝障礙和產(chǎn)生復(fù)雜的臨床癥狀。

2、,肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病,肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維綜合征（MERRF）是一種由線粒體DNA基因（mt DNA）突變所致的線粒體疾病，多為母系遺傳。mt DNA的突變位點大多數(shù)為A8344G，少數(shù)為T8356C 、G8361A和G8363A。MERRF多見于兒童，以肌陣攣性癲癇和小腦共濟失調(diào)為主要臨床特征，常合并智力減退，視神經(jīng)萎縮、神經(jīng)性耳聾、周圍神經(jīng)病。在骨骼肌病理中常出現(xiàn)線粒體異常所致的特征性破碎紅纖維，是診斷本病的重要依據(jù)。,,

3、,,,,發(fā)病機制,發(fā)病機制,,,發(fā)病機制,,,發(fā)病機制,,,發(fā)病機制,,,突變破壞了tRNA上賴氨酸基因結(jié)構(gòu)中與核糖體連接的TψC環(huán)，導(dǎo)致呼吸鏈酶復(fù)合物的缺陷，酶復(fù)合物II外的所有氧化磷酸化成分含量都減少，造成氧化磷酸化功能下降，產(chǎn)生多系統(tǒng)病變。,發(fā)病機制,,,遺傳特性： ① 該病主要表現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞，一般細(xì)胞中90%的線粒體存在8344G突變時，出現(xiàn)典型的MERRF癥狀，突變的線粒體所占比例下降，則癥狀相應(yīng)減輕。

4、② mtDNA突變比率與年齡的關(guān)系 20以下的個體，mtDNA突變95%以上時才會出現(xiàn)全部MERRF綜合征癥狀，突變?yōu)?5%時仍表型正常，而60歲以上的個體mtDNA突變在63%時就表現(xiàn)中度癥狀，突變?yōu)?5%時表現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。這表明，臨床癥狀的表現(xiàn)取決于mtDNA突變的比率和線粒體功能這兩種因素。 20歲以下，線粒體功能強，mtDNA突變率達(dá)到95%以上時，線粒體產(chǎn)能才低于組織需能的閾值，表現(xiàn)臨床癥狀； 隨著

5、年齡增大，線粒體功能降低，個體的mtDNA突變率在較低值時，線粒體產(chǎn)能達(dá)不到組織需能的閾值，表現(xiàn)臨床癥狀。這可解釋為什么許多mtDNA突變的個體早期正常，到一定年齡發(fā)病，爾后病情加重。,發(fā)病機制,,,目前認(rèn)為如下2個因素參與MERRF的發(fā)病機制：（1）大腦某些區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)離子，包括鈉，鉀和鈣離子的代謝紊亂觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞膜的動作電位閾值，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的過度興奮和異常突觸傳遞。（2）神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能障礙觸發(fā)大腦某些區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的

6、能量代謝異常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。,,,,,,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),典型的MERRF臨床表現(xiàn)為：①骨骼肌不自主陣攣；②強直性陣攣性癲癇與失神發(fā)作；③肌病伴RRF；④脊髓神經(jīng)退化；⑤智力降低或癡呆，晚期可出現(xiàn)精神異常。然而，在不同的病情發(fā)展過程中以及不同位點的基因突變所致的臨床表現(xiàn)不盡相同。起病早期，患者的臨床表現(xiàn)可以不典型，部分癥狀或體征可不出現(xiàn)；T8356C位點的突變患者可出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，與MELAS的癥狀重疊； G8363A位

7、點的突變患者可累及心肌導(dǎo)致心肌病。小腦共濟失調(diào)是MERRF最常見的臨床表現(xiàn)。盡管起病早期階段可能并不出現(xiàn)小腦共濟失調(diào)癥狀，但在整個病程發(fā)展過程中約占83％的患者出現(xiàn)小腦共濟失調(diào)。部分病人合并運動不耐受或肌無力、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮、語言障礙等。,突發(fā)肌陣攣性癲癇暈倒,肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）也叫運動神經(jīng)元?。∕ND）,,,,,,診斷與治療,診斷方法,基因檢查： MERRF基因突變的母親傳遞風(fēng)險取決于母親突變mtDNA的比例。當(dāng)突變型m

8、tDNA超過35％～40％時，mtDNA突變會全部傳遞給子代，但其子代的突變型mtDNA水平和臨床表型卻不盡相同。mtDNA的A8344G、 T8356C、G8361A和G8363A的突變檢測對診斷至關(guān)重要。,,生化檢查：血乳酸、丙酮酸、肌酸激酶水平均升高。MERRF患者對血乳酸非常敏感，在無癥狀的MERFF患者家族成員中也可以出現(xiàn)高乳酸血癥。相比之下，血清肌酸激酶的特異性和敏感性均不高，可以出現(xiàn)輕度或輕-中度升高,約占1.6-8％患者

9、的腦脊液中蛋白含量升高，但通常不超過100毫克/ dl。,酶學(xué)分析：顯示呼吸鏈酶活性下降，尤其是復(fù)合物I和復(fù)合物IV酶活性下降較為明顯。,01,02,03,01,診斷方法,影像學(xué)檢查：頭顱CT和MRI上可顯示廣泛的腦溝及腦室擴大，大腦和小腦萎縮，基底節(jié)區(qū)、丘腦、蒼白球、殼核、尾狀核鈣化,肌肉病理：肌肉活檢是診斷MERRF的重要手段之一。在改良的gomori三色法（modified Gomori trichrome,MGT）、還原性輔酶I

10、四唑氮還原酶染色（NADH -tetrazolium reducase,NADH-TR）、琥珀酸脫氫酶染色（succinate dehydrogenase,SDH)、細(xì)胞色素C氧化酶（cytochrome oxidase ，CoX）染色中分別顯示RRF、肌纖維膜下深染、血管呈現(xiàn)較強反應(yīng)、CoX染色活性降低或缺失（如圖所示）。這些骨骼肌病理改變均提示本病的線粒體功能異常。電鏡下可見線粒體異常堆積。值得注意的是，發(fā)病初期，部分病例僅顯示肌纖

11、維肌膜下線粒體堆積，不出現(xiàn)典型的RRF，但隨著病情發(fā)展約占92％患者出現(xiàn)比較典型的RRF。,01,05,04,06,電生理檢查：腦電圖背景活動慢，可見全導(dǎo)不規(guī)則棘慢波或棘慢綜合波，多見于枕區(qū)。肌電圖檢查無特異性表現(xiàn)，可出現(xiàn)骨骼肌的肌原性或神經(jīng)原性損害。,診斷方法,,,診斷與鑒別診斷：診斷主要依靠臨床癥狀、肌肉活檢和mtDMA基因檢測。診斷MERRF時必須與進行性進展的肌陣攣性癲癇以及其他原因引起的肌陣攣、共濟失調(diào)性疾病相鑒別。,治療方法

12、,,,治療：目前對該病尚無特效的治療方法，主要是對癥支持療法。常用的藥物有輔酶Q10、艾地苯醌、左卡尼?。ㄗ笮鈮A）、維生素E、B族維生素類、細(xì)胞色素C、肌酸等，通常聯(lián)合應(yīng)用，改善臨床癥狀，延緩病情進展、提高生活質(zhì)量。 本病患者的癲癇管理是提高生活質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。肌陣攣性癲癇屬于難治性癲癇，根據(jù)不同個體對不同抗癲癇藥物的敏感性，可以選用苯巴比妥，苯妥英鈉，卡馬西平，加巴噴丁，拉莫三嗪，苯二氮和唑尼沙胺。值得注意的是丙戊酸雖然很多癲