早期強(qiáng)化胰島素治療在2型糖尿病中的作用

1、早期強(qiáng)化胰島素治療在2型糖尿病中的作用,參與研究的臨床中心,中山大學(xué)附屬一院中山大學(xué)附屬二院中山大學(xué)附屬三院南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二院貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)附屬一院福建醫(yī)科大學(xué)附屬一院,,,,,,,,提 綱,傳統(tǒng)的2型糖尿病階梯治療模式,,現(xiàn)有的2型糖尿病階梯治療,Diabetes Care 2006, 29:1963-1972,,,傳統(tǒng)的單藥治療下血糖逐年增高,UKPDS 34.

2、Lancet 1998; 352:854–865,飲食治療,格列苯脲,二甲雙胍,血糖控制情況（中國(guó)，2003年）,11.5,中國(guó)糖尿病控制現(xiàn)狀———指南與實(shí)踐的差距亞洲糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查1998,2001及2003年中國(guó)區(qū)結(jié)果介紹,β細(xì)胞功能與糖尿病病程,Diabetes 2008; 57:1638-1644,,IGT:impaired glucose tolerance; DM2h:newly diagnosed diabetes

3、 by 2-h glucose from OGTT DMF: newly diagnosed diabetes by fasting; DM:newly diagnosed diabetes by fasting and 2-h glucose and established diabetes on diet/exercise only,,新診斷T2DM患者β細(xì)胞功能,李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學(xué)雜志 2006, 86(36)：2537-

4、2541,A：FPG<6.1mmol/l(n＝48) B：7.0 mmol/l≤FPG<9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/l≤FPG<11.1 mmol/l(n=130) D：FPG≥11.1 mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,,

5、Progressive loss of β-cell function is multifactorial,,提 綱,早期控糖的收益：代謝記憶,代謝記憶 持續(xù)高血糖狀態(tài)在靶器官細(xì)胞中留下代謝“印記”，即使此后血糖良好控制，發(fā)生并發(fā)癥的可能性也將大增，而早期控制血糖則可減少并發(fā)癥的發(fā)病。,UKPDS: 控制血糖則可減少并發(fā)癥,UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412,,危險(xiǎn)下降（ % ）,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn),微血管病變,心肌梗死,白內(nèi)障,摘除術(shù),心衰,周?chē)懿∽?21%,37%,14%,19%,16%,43%,代謝記憶：UKPDS后續(xù)研究,N Engl J Med,2008;359:1577-89,,,在隨訪1年后，強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,代謝記憶：UKPDS后續(xù)研究,N Engl J Med,2008;

7、359:1577-89,新診斷2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療的部分臨床研究,ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356.RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032.LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 2597–2602.翁建平等.中國(guó)糖尿病雜志,2003;

8、 11(1): 10-15.祝方等. 中國(guó)糖尿病雜志,2003; 11(1): 5-9.,短期胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)新診斷T2DM短期效果——控制代謝，改善β細(xì)胞功能,李延兵 翁建平等.中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2004;25:359-363,,t/分,胰島素(pmol/L),CSII之前CSII之后,短期胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)新診斷T2DM 長(zhǎng)期效果——誘導(dǎo)血糖長(zhǎng)期緩解,138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效，126例 完成

9、試驗(yàn)?zāi)行?8例，女性48例，年齡 48.6±11.7 歲，BMI 25.1±3.7 Kg/m2 FBG13.3 ±4.4mmol/L， PBG18.7 ±6.1mmol/L GHbA1C10.0 ±2.2%胰島素泵治療2周，控制標(biāo)準(zhǔn)FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療IVGTT測(cè)定胰島β細(xì)胞功

10、能,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function,李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,Induction of Long-term Glycemic Control

11、 in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function,,（%）,李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,Figure1. The comparison of β-cell function before and after CSII between th

12、e remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P＜0.05.,Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of β-Cell Function,李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care

13、2004; 27:2597–2602,結(jié) 論,短期CSII強(qiáng)化可在新診斷2型糖尿病患者中誘導(dǎo)長(zhǎng)期血糖控制患者長(zhǎng)期的血糖控制和β細(xì)胞功能恢復(fù)，尤其是AIR的恢復(fù)有關(guān)。,李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:2597–2602,疑 問(wèn)？,強(qiáng)化治療的這種作用到底是胰島素特有的還是僅為高糖毒性的解除？使用OHA能否達(dá)到同樣效果？各種強(qiáng)化方案對(duì)長(zhǎng)期血糖控制有無(wú)區(qū)別？,提 綱,不同治療方法對(duì)?細(xì)胞

14、體積的影響,?細(xì)胞體積(%),Diabetes 2003; 52: 102-110,胰島素注射比口服降糖藥及飲食控制對(duì)?細(xì)胞體積和分泌胰島素功能的保存更加有效!,,新診斷T2DM胰島素和格列苯脲治療2年?細(xì)胞功能比較,,,Insulinglibenclamide,Diabetes Care 2003; 26:2231–2237,早期胰島素注射比格列苯脲更有效延長(zhǎng)內(nèi)源性胰島素分泌及改善的更好控制代謝血糖,胰島素強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型

15、糖尿病患者β細(xì)胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機(jī)、平行組研究,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,胰島素強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型糖尿病患者β細(xì)胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機(jī)、平行組研究,2004年9月至2007年10月多中心、隨機(jī)、平行組臨床試驗(yàn)比較不同干預(yù)方式對(duì)新診斷2型糖尿病患者血糖控制和β細(xì)胞功能改善的作用,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)

16、勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,研究時(shí)間表,目 的,在新診斷的2型糖尿病患者中比較短期胰島素強(qiáng)化治療（包括MDI和CSII）與口服降糖藥在血糖控制、緩解率以及β細(xì)胞功能方面的療效,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,參 與 中 心,入排選標(biāo)準(zhǔn),入選標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿?。?999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）從未接受降糖治療年齡：25~70 歲空腹血糖：7.0~16.7

17、 mmol/L排除標(biāo)準(zhǔn)糖尿病急性或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥合并嚴(yán)重的疾病檢測(cè)谷氨酸脫羧酶抗體陽(yáng)性 青少年起病的成年型糖尿病以及線粒體糖尿病患者,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,試驗(yàn)流程,研究設(shè)計(jì)-多中心、隨機(jī)對(duì)照研究血糖控制目標(biāo)： FBG<6.1mmol/L, PBG<8.0mmol/L 維持2周,run-in period,,β cell functio

18、n,randomization,,,,After intervention,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,基 線 資 料,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,總 組 結(jié) 果,平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI 25kg/m2352名患者（92.1％）完成短期強(qiáng)化治療，在7.9天內(nèi)達(dá)到血糖控制目標(biāo)33

19、1名患者完成1年隨訪最高日劑量CSII 0.68IU/kgMDI 0.74IU/kg口服降糖藥組 格列齊特160mg+二甲雙胍1500mg (中位數(shù)） 1年緩解率42%,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,三種干預(yù)方式對(duì)糖脂毒性的改善一致,FPG,* * *,* * *,HbA1c,* * *,* * *,

20、* * *,* * *,*：與治療前比較P<0.05,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,三種干預(yù)方式治療后Homa值顯著改善,HOMA-B,HOMA-IR,治療前后比較各組 P 均小于 0.05,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,三種干預(yù)方式同樣有效改善AIR,翁建平李延兵許雯

21、 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,血糖達(dá)標(biāo)率和達(dá)標(biāo)時(shí)間差異,達(dá)標(biāo)定義為FPG<6.1mmol/L，2hPG<8.0mmol/L,達(dá)標(biāo)率（%）,達(dá)標(biāo)時(shí)間（天）,10987654321,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,,,p<0.05,%,CSII

22、改善胰島素分泌質(zhì)量?jī)?yōu)于OHA,? PI/IRI,PI/IRI,,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,胰島素治療組1年緩解率更高,26.7%,44.9%,51.1%,緩解率,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,緩解組的特征,,年齡較輕,體型較胖,治療后血糖控制更好,更快獲得血糖控制,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍

23、周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,1年時(shí)胰島素組AIR保持更好,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,安全性數(shù)據(jù),沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件平均體重沒(méi)有改變 胰島素組沒(méi)有報(bào)告胰島素泵相關(guān)副作用或者注射部位反應(yīng) 口服降糖藥組14例腹瀉及其他胃腸道副作用（二甲雙胍）有7例因?yàn)閷?duì)藥物不耐受而退出研究,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明

24、羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,輕度低血糖發(fā)生比例無(wú)差異,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,結(jié) 論,,2~5周強(qiáng)化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）,解除高糖毒性,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,結(jié) 論,再次證實(shí)在新診斷T2DM患者中早期控制血糖能有效改善β細(xì)胞功能，誘導(dǎo)部分

25、病人長(zhǎng)期緩解第一次用頭對(duì)頭試驗(yàn)證實(shí)，短程CSII、 MDI治療長(zhǎng)期療效優(yōu)于OHA短期CSII強(qiáng)化治療并不顯著增加低血糖發(fā)生率，也不顯著增加體重,翁建平李延兵許雯 時(shí)立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇 等Lancet 2008,提 綱,不同干預(yù)方式間療效差異的探討,本研究提示解除糖脂毒性的速度不同胰島素組更多患者更早達(dá)到血糖控制目標(biāo)改善胰島素分泌質(zhì)量程度不同胰島素組改善胰島素分泌質(zhì)量更好β細(xì)胞功能的保持

26、程度不同1年時(shí)胰島素組AIR保持更好,,胰島素帶來(lái)更加徹底的β細(xì)胞休息,其它文獻(xiàn)報(bào)道胰島素的抗炎作用胰島素的抗凋亡作用,不同干預(yù)方式間緩解率差異的探討,,胰島素的抗炎作用,誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄,胰島素,核因子κ B (NFκB),致炎因子,黏附因子,產(chǎn)生活性氧(ROS)的酶,ROS,IκB (an inhibitor of NκB),,,,,J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3265,胰島素的

27、抗炎作用,*，P<0.05,J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3257-3265,胰島素的抗炎作用,早期胰島素干預(yù)促進(jìn)肌肉中Glut4基因及蛋白的表達(dá)降低肝臟中PEPCK蛋白水平升高I?Ba蛋白降低NF?B p65 DNA結(jié)合活性降低肝臟及肌肉中編碼TNFa的mRNAs水平 降低肝臟中IL-1 β水平,畢艷 翁建平等 Acta Diabetol 2008; 45:167–178,,胰島素

28、的抗凋亡作用,IFN-γ,大鼠胰島素瘤細(xì)胞系INS-1,胰島素,,Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852–859,胰島素的抗凋亡作用,*,*,*,*和其他胰島素相比，P<0.05.,*,*,*,Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 852–859,胰島素的抗凋亡作用,劑量依賴性抗凋亡作用,抑制核小體釋放的百分比％,nM,Biochem Biophys

29、 Res Commun 2003; 310: 852–859,胰島素的抗凋亡作用,,胰島素,胰島素受體,胰島素受體底物－2(IRS-2),P,PI3-K(phospho-inositol 3-kinase),PKB (phosphokinase B ),FKHR (forkheadin rhabdomyosarcoma) or FoxO1 (forkhead-O transcription factor 1),PDX1(pancre

30、atic duodenal homeobox gene 1)表達(dá),結(jié)合,磷酸化,激活,失活,磷酸化,P,β細(xì)胞增殖,β細(xì)胞存活,Eur.J. Clin. Invest. 2004; 34:249–255.,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),胰島素的抗凋亡作用,Wistar GK-賦形劑 GK-格列本脲,GK-那格列奈 GK-胰島

31、素,Biochem J 2008; 412: 93-101.,,藥物治療6周后，分離大鼠胰腺B細(xì)胞培養(yǎng)，以22mM葡萄糖刺激，在電鏡下觀察分泌囊泡與細(xì)胞膜附著情況。Wistar大鼠，分泌囊泡附著在細(xì)胞膜上。GK大鼠，附著在細(xì)胞膜上的囊泡明顯減少。那格列奈或胰島素治療可部分改善分泌囊泡附著情況。格列本脲組無(wú)顯著改善。,結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示**P<0.01，vs. 賦型劑組#P<0.01，那格列奈組vs.

32、格列本脲組各組N=6,Biochem J 2008; 412: 93-101.,胰島素從多方面保護(hù)b細(xì)胞功能,,,,,,,,,提 綱,總 結(jié),UKPDS十年隨訪研究顯示：早期強(qiáng)化血糖控制可維持減輕微血管并發(fā)癥的益處，還顯著減少心肌梗塞發(fā)生，降低全因死亡在疾病早期使用短程胰島素強(qiáng)化干預(yù)，可促進(jìn)Β細(xì)胞修復(fù)，延緩病程進(jìn)展；使用胰島素療效優(yōu)于OHA，且不顯著增加低血糖及體重增加的風(fēng)險(xiǎn),強(qiáng) 化 降 糖,血糖良好控制,低血糖,依從性