關(guān)于“妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥診治指南”的解讀

1、關(guān)于“妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥診治指南”的解讀,,妊娠期甲亢概述,妊娠期甲狀腺的生理變化,妊娠期甲亢的診斷,妊娠期甲亢的治療,,一、妊娠期甲亢概述,甲亢即甲狀腺毒癥是指由于血清游離四碘甲狀腺原氨酸( FT4) 和( 或) 游離三碘甲狀腺原氨酸( FT3) 濃度增高，引起機(jī)體興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。,妊娠期甲亢的發(fā)病率國(guó)內(nèi)報(bào)道為0. 1% ～ 0. 2%，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道0. 1% ～ 0. 4%。妊娠期甲狀腺毒癥最常見

2、的原因是妊娠期一過性甲亢綜合征( gestational transient hyperthyroidism，GTH) ，其發(fā)病率為1% ～ 3%。多發(fā)生在妊娠前3 個(gè)月，與母體絨毛膜促性腺激素（HCG）有關(guān)。而彌漫性毒性甲狀腺腫( Graves 病，GD) 則是自身免疫所致甲亢最常見的原因。非自身免疫性甲狀腺毒癥較少見，原因主要包括: 多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、毒性腺瘤及人為導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。,,一、妊娠期甲亢概述,妊娠期甲亢若處理不當(dāng)，

3、可造成的風(fēng)險(xiǎn)：,患者：可發(fā)生如反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病或子癇前期、胎盤早剝、心衰和甲狀腺危象等，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥為心衰和甲狀腺危象。,胎兒或新生兒：可能發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限( FGR) 、低體重兒、死產(chǎn)、甲亢或甲減，以及先天畸形等。,,二、妊娠期甲狀腺的生理變化,女性妊娠期基礎(chǔ)代謝率明顯升高，可使母體出現(xiàn)皮膚溫度升高、多汗、怕熱，易饑、食量增加，甲狀腺輕度增大，心率常增快，體重下降及性格改變等，這些生理性改變類似于甲亢癥狀，臨床上

4、易與甲亢混淆。所以，妊娠期甲亢的診斷必須慎重，不能單純依賴臨床表現(xiàn)診斷甲亢，而需根據(jù)臨床癥狀、體征與實(shí)驗(yàn)室檢查綜合考慮才能做出診斷。,,二、妊娠期甲狀腺的生理變化,在妊娠期間，總?cè)饧谞钕僭彼? TT3) 和總四碘甲狀腺原氨酸( TT4) 在妊娠早期即出現(xiàn)顯著升高，于妊娠前1 /3 階段結(jié)束時(shí)達(dá)到最高峰值，之后則維持在非妊娠期的1. 5 倍左右。而血清FT3和FT4在妊娠早期也會(huì)輕度升高( 5% ～ 10%) ，與高水平血HCG 和低

5、血清TSH 相一致，隨后逐漸下降，在妊娠后1 /3 階段較非孕時(shí)降低10% ～ 30%。目前，有關(guān)游離甲狀腺素在妊娠期降低的原因尚不明確，可能是由于TSH、雌激素和TBG 相互作用的結(jié)果。,三、妊娠期甲亢的診斷,大多數(shù)妊娠期甲亢患者，妊娠前有甲亢病史，診斷并不困難。而在妊娠期首次發(fā)生的甲亢，其臨床表現(xiàn)不易與妊娠期高代謝癥候群相鑒別。故診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其強(qiáng)調(diào)FT3、FT4的測(cè)定，當(dāng)FT3、FT4增高，TSH 受抑

6、制或檢測(cè)不出( 低于0. 1 mU/L) ，才能確診為妊娠期甲亢。,妊娠期甲亢最常見的兩種病因是妊娠期GTH 和Graves 病。因此，臨床上診治妊娠期甲亢的關(guān)鍵就是鑒別妊娠期GTH 和Graves 病。,三、妊娠期甲亢的診斷,(1) 對(duì)于在妊娠早期存在血清TSH 抑制( TSH ＜ 0. 1 mU/L) 的孕婦，需仔細(xì)詢問病史，并進(jìn)行體格檢查。另外，所有患者必須檢測(cè)FT4、FT3和促甲狀腺素受體抗體( TRAb) 水平對(duì)于明確診斷甲亢

7、可能有用。,(2) 目前尚無足夠證據(jù)支持或反對(duì)采用甲狀腺超聲檢查來鑒別妊娠期甲亢發(fā)生的病因。,(3) 妊娠期間不應(yīng)進(jìn)行放射性碘掃描或吸碘試驗(yàn)。,ATA 指南建議:,三、妊娠期甲亢的診斷,妊娠期GTH 亞洲國(guó)家較歐洲多見，是指在妊娠早期出現(xiàn)的短暫性的甲狀腺功能亢進(jìn)，主要是由于妊娠時(shí)HCG 升高所致，本病的發(fā)生可能與妊娠劇吐有關(guān)。常表現(xiàn)為血清FT4或TT4升高、TSH 降低或無法檢出，甲狀腺自身抗體陰性，既往無甲亢病史，臨床無甲狀腺腫大、眼

8、病等，常提示妊娠期GTH 的診斷。一般來講，GTH屬于生理性，多在妊娠早期發(fā)生，至妊娠中期逐漸恢復(fù)正常。,妊娠期GTH 的診斷 :,ATA 指南建議: 　　( 1) 對(duì)于GTH 和妊娠劇吐的治療包括支持療法、糾正脫水，如果病情嚴(yán)重則考慮住院治療?！　? 2) 不推薦采用抗甲狀腺藥物( ATD) 治療GTH 。,三、妊娠期甲亢的診斷,妊娠期高代謝癥候群和生理性甲狀腺腫都與Graves 病十分相似，這給Graves 病的診斷帶來困難。如

9、果妊娠期間出現(xiàn)體重不隨妊娠月數(shù)而相應(yīng)增加、四肢近端肌肉消瘦、休息時(shí)心率在100 次/min 以上應(yīng)疑及甲亢; 如血清TSH ＜ 0. 1 mU/L，F(xiàn)T3、FT4升高，可診斷為甲亢。如同時(shí)伴有浸潤(rùn)性突眼( 為GD 重要而較特異的體征之一) 、彌漫性甲狀腺腫伴局部血管雜音和震顫、血清TRAb( 敏感度95%，特異度99%) 或( 和) 甲狀腺刺激抗體( TSAb) 陽(yáng)性，可診斷為Graves 病。,妊娠期Graves 病的診斷：,三、妊娠

10、期甲亢的診斷,ATA 指南建議: 　　(1) 既往有GD 病史或是新診斷為GD 的患者，應(yīng)在妊娠第20 ～ 24 周檢測(cè)TRAb?！　?2) 對(duì)于甲亢未能控制或體內(nèi)仍有高水平TRAb( 超過正常參考值上限3倍) 的患者，應(yīng)行胎兒超聲檢查，包括胎心率、胎兒生長(zhǎng)情況、羊水量和胎兒甲狀腺功能。,由于TRAb 可通過胎盤刺激胎兒甲狀腺，且其活性在妊娠期間持續(xù)存在，故TRAb 轉(zhuǎn)陰對(duì)改善母嬰預(yù)后尤為重要。因此，對(duì)妊娠期新診斷GD 或既往有GD

11、 病史的患者，應(yīng)在妊娠20 ～ 24 周時(shí)檢測(cè)TRAb。若在妊娠初期檢測(cè)出TRAb 升高，還需在妊娠22 ～ 26 周復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)仍有高水平TRAb，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)胎兒情況，并在生后3 ～ 4 d 和7 ～ 10 d 時(shí)篩查新生兒甲亢。,三、妊娠期甲亢的診斷,妊娠期甲亢的分度：,以基礎(chǔ)代謝率( BMR) 為依據(jù)，一般妊娠期BMR 較非孕時(shí)正常值增高10%左右; BMR 增高20% ～ 30% 為輕度甲亢; 增高＞ 30% ～ 60%為中度

12、; 增高≥60%為重度。,四、妊娠期甲亢的治療,妊娠期甲亢的治療主要有口服ATD 和甲狀腺手術(shù)兩種治療方法。由于放射性物質(zhì)有致畸的可能，影響胎兒發(fā)育，故妊娠期和哺乳期甲亢婦女禁用131 I 治療。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATD 適應(yīng)證和禁忌證：　　適應(yīng)證：　　1.初發(fā)輕癥GD 患者?！　?. 甲狀腺輕中度腫大，TRAb 陰性或滴度低的患者?！　?.20 歲以下青少年、孕婦、年老體弱或合并嚴(yán)重疾病不宜手術(shù)者?！　?.有

13、中、重度活動(dòng)性Graves 眼病者。5.甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備或術(shù)后復(fù)發(fā)，而又不適宜放射治療者。6.131 I 治療的輔助措施。 　　　　　禁忌證：對(duì)ATD 產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)者應(yīng)禁用，如出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏或肝功能損害者。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATD 不良反應(yīng)：　總體來說，ATD 治療是安全有效的，但也有其不良反應(yīng)。常見的輕度不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)如皮疹( 4% ～ 6%) ，關(guān)節(jié)痛( 1% ～5%) ，胃腸道反應(yīng)( 1% ～ 5%) ，

14、以及味覺或嗅覺失常( 較少見) 。常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括多發(fā)性關(guān)節(jié)痛( 1% ～ 2%) ，粒細(xì)胞缺乏( 0. 1% ～ 0. 5%) ，肝炎( 0. 1% ～ 1%) ，還有一些罕見的重度不良反應(yīng)，如血管炎、低凝血酶原血癥、肝內(nèi)膽汁淤積癥、低血糖和胰腺炎。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATD 的應(yīng)用：　妊娠期GTH 的治療常選用支持療法，一般不推薦使用ATD。因此，在妊娠期，ATD 主要是針對(duì)GD 的治療。目前，臨床上常用的抗甲

15、狀腺藥物有甲巰咪唑( MMI) 和丙硫氧嘧啶( PTU) 。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATA 指南建議: 在妊娠前3 個(gè)月推薦服用PTU 治療甲亢，如果服用MMI，一旦證實(shí)妊娠，需在妊娠前3 個(gè)月?lián)Q成PTU，3 個(gè)月以后再考慮換成MMI?！　TU 與MMI 均可通過胎盤。PTU 因其白蛋白結(jié)合率高，胎盤通過率低于MMI，且PTU 半衰期為1 ～ 2 h，相對(duì)MMI 半衰期6 ～ 8 h 要短，故PTU 為治療妊娠期甲亢的首選

16、藥，MMI 可作為二線藥物。而MMI 與FGR、先天性皮膚發(fā)育不全、食管-鼻后孔閉鎖、氣管-食管瘺等先天性發(fā)育異常有關(guān)。因此，在妊娠早期應(yīng)選用PTU，不推薦使用MMI。然而，PTU 在治療過程中可能引起肝炎或肝中毒，造成肝細(xì)胞損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，甚至導(dǎo)致患者死亡，病死率約為25% ～ 50%。相對(duì)于PTU，MMI 引起的肝毒性較少見，且主要是輕微的膽汁淤積性黃疸。因此，妊娠早期首選PTU 治療，之后應(yīng)改用MMI。如之前服用M

17、MI 的患者確診妊娠，應(yīng)盡早改服PTU。PTU 和MMI 對(duì)應(yīng)藥物劑量為10∶ 1 ～ 15∶ 1。例如， 100 mg 的PTU 約等于10 mg 的MMI。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,采用ATD 治療妊娠期甲亢，藥物劑量不宜過大。研究表明，大劑量的ATD 應(yīng)用會(huì)抑制胎兒甲狀腺功能，刺激其TSH 合成增加，使胎兒甲狀腺腫大，尤其是在妊娠中、晚期。因此，對(duì)妊娠期甲亢患者應(yīng)采用最小有效劑量的ATD 進(jìn)行治療，維持母體的甲狀腺激素在正

18、常上限，以防胎兒甲減。一般情況下，PTU 用量為50 ～ 150 mg，2 ～ 3 次/d; MMI 用量為5 ～ 15 mg，1 次/d。ATA 指南建議: 在ATD 治療期間，應(yīng)每2 ～ 6 周監(jiān)測(cè)FT4和TSH 一次，目前認(rèn)為，使FT4維持于非妊娠期正常參考值上1 /3 的ATD 用量為合適劑量。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,治療期間應(yīng)每4 周檢查一次肝功，同時(shí)監(jiān)測(cè)血清TSH和游離甲狀腺素水平，然后根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量。由

19、于血FT4改善一般需4 周，TSH 正常化需6 ～ 8 周，故在血清FT4正常后的幾周內(nèi)TSH 仍可處于抑制狀態(tài)。因此，血清TSH 水平不能作為孕期調(diào)整用藥的觀察指標(biāo)，但TSH 水平正常時(shí)可提示ATD 應(yīng)減量或停藥。另外，血清TRAb 水平的測(cè)定也可指導(dǎo)ATD 的用藥，TRAb 消失則提示可以終止ATD 治療，如繼續(xù)使用可能會(huì)增加胎兒甲減的風(fēng)險(xiǎn)。ATA 指南建議: 僅在某些極少見的情況下才需進(jìn)行臍帶穿刺，且應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)。服用ATD

20、的患者如發(fā)現(xiàn)胎兒甲狀腺腫大時(shí)，為明確胎兒是甲亢還是甲減，行臍帶穿刺可能會(huì)幫助診斷。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,另外，ATA 指南建議: MMI 劑量達(dá)到20 ～ 30 mg /d，對(duì)于哺乳期母親及嬰兒是安全的。由于可能發(fā)生的嚴(yán)重肝毒性，一般PTU300 mg /d 作為二線藥物選擇，ATD 應(yīng)在哺乳后立即服用，且應(yīng)分次服用。但服用ATD 治療的患者，都可在其母乳中檢測(cè)出低濃度的MMI 或PTU。然而根據(jù)目前研究顯示，哺乳期ATD

21、的應(yīng)用對(duì)于后代智力發(fā)育無太大影響，基本上是安全的。但由于PTU 可能會(huì)對(duì)母嬰產(chǎn)生嚴(yán)重肝毒性，故哺乳期患者首選MMI治療。,四、妊娠期甲亢的治療,藥物治療,ATA 指南建議: 除非出現(xiàn)胎兒甲亢，否則不建議ATD與甲狀腺激素( LT4) 聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于在應(yīng)用ATD 治療妊娠期甲亢時(shí)是否加用甲狀腺激素有爭(zhēng)議。過去主張?jiān)谌焉锿砥诩佑眉谞钕偎刂苿?，以防因ATD 治療引起的患者甲減和胎兒由于受ATD 影響造成的甲減或甲狀腺腫大。但實(shí)際上甲狀腺激素基

22、本不通過胎盤，如聯(lián)合使用反而會(huì)加大ATD 的使用劑量，對(duì)胎兒不利。因此，治療妊娠期甲亢時(shí)除非出現(xiàn)胎兒甲亢，否則不建議聯(lián)合應(yīng)用LT4，即使在妊娠前使用聯(lián)合治療方案，妊娠后也應(yīng)停用LT4，單用ATD 治療。,四、妊娠期甲亢的治療,手術(shù)治療,妊娠是甲狀腺切除手術(shù)的相對(duì)禁忌證，適應(yīng)癥: 對(duì)ATD 過敏、不能耐受或不能堅(jiān)持服藥者; 藥物治療效果不佳者; 伴喘鳴、吞咽困難。,ATA 指南建議: 甲狀腺切除術(shù)很少用于治療妊娠期甲亢，如果病情需要，手術(shù)

23、最佳時(shí)間應(yīng)選擇在妊娠中期。,甲狀腺手術(shù)應(yīng)避免在妊娠早期和晚期進(jìn)行，因在早孕期手術(shù)，麻醉藥可能會(huì)引起胎兒畸形，增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn); 而在晚孕期則容易引起早產(chǎn)。然而，盡管妊娠中期是一個(gè)相對(duì)最安全的手術(shù)時(shí)期，但并不是說沒有危險(xiǎn)，有研究表示，妊娠中期手術(shù)仍有4. 5% ～ 5. 5%引發(fā)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。,四、妊娠期甲亢的治療,妊娠期甲亢的產(chǎn)科處理,孕前：ATA 指南建議: 甲亢婦女應(yīng)在妊娠前使甲狀腺功能恢復(fù)正常。甲亢婦女能否妊娠主要取決于病情的的嚴(yán)重程

24、度。輕度甲亢對(duì)妊娠無明顯影響，而中、重度甲亢或癥狀未控制的患者妊娠后可能會(huì)影響妊娠結(jié)局。因此，建議甲亢婦女在妊娠前應(yīng)先積極治療。妊娠前甲亢患者進(jìn)行治療時(shí)，由于不必考慮對(duì)胎兒的影響，可根據(jù)病情需要選擇藥物、手術(shù)或放射性碘治療。,甲亢患者妊娠的時(shí)機(jī): 　　(1) 妊娠前甲亢患者，如正在接受ATD 治療，且實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺功能達(dá)到正常范圍，可改用ATD 的最小有效劑量，維持血清FT4達(dá)正常參考值的上限。　　(2) 131 I 治療后達(dá)6

25、個(gè)月以上，并在受孕前3 個(gè)月維持甲狀腺功能正常。,四、妊娠期甲亢的治療,妊娠期甲亢的產(chǎn)科處理,妊娠期：妊娠期甲亢患者因代謝亢進(jìn)，不能為胎兒提供足夠營(yíng)養(yǎng)，易發(fā)生FGR、新生兒出生體重偏低等妊娠并發(fā)癥。因此，除及時(shí)的補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)和對(duì)癥治療外，還應(yīng)增加產(chǎn)檢的次數(shù)，密切注意母親血壓、體重、宮高、腹圍的變化。此外，需每個(gè)月進(jìn)行1 次子宮超聲檢查，妊娠晚期還應(yīng)每周監(jiān)護(hù)胎心，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并加以處理。,妊娠期甲亢患者可能因感染、精神刺激和情緒波動(dòng)等刺激

26、，誘發(fā)甲亢危象。甲亢危象雖然較少見，但病死率極高，為10% ～ 20%，若搶救不及時(shí)病死率可升至75%。因此，一旦發(fā)生甲亢危象應(yīng)立即搶救，待病情穩(wěn)定后2 ～ 4 h終止妊娠，以剖宮產(chǎn)為宜。,四、妊娠期甲亢的治療,妊娠期甲亢的產(chǎn)科處理,分娩期：甲亢病情控制良好者，分娩時(shí)一般不會(huì)有太大風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)程中應(yīng)給予患者精神安慰，鼓勵(lì)患者休息和進(jìn)食，并嚴(yán)密觀察產(chǎn)程進(jìn)展，盡量縮短第二產(chǎn)程，避免加重心臟負(fù)擔(dān)，必要時(shí)可手術(shù)助產(chǎn)。若產(chǎn)婦有心功能不全或其他產(chǎn)科因素

27、，可放寬剖宮產(chǎn)指征。,四、妊娠期甲亢的治療,妊娠期甲亢的產(chǎn)科處理,產(chǎn)褥期：妊娠期有免疫抑制現(xiàn)象，產(chǎn)后抑制解除，會(huì)出現(xiàn)免疫反跳，故妊娠時(shí)患者的甲亢癥狀有所緩解，而產(chǎn)后病情可能會(huì)加重。因此，產(chǎn)后應(yīng)注意復(fù)查甲狀腺功能，以及時(shí)調(diào)整ATD 用量。,總　　結(jié),妊娠期甲亢是產(chǎn)科常見的妊娠合并癥之一，如不經(jīng)治療或病情控制不佳，可導(dǎo)致妊娠相關(guān)并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局發(fā)生。但通過早期診斷、合理規(guī)范的治療，可有效減少母兒并發(fā)癥的發(fā)生，保證妊娠的正常進(jìn)行，顯著改善