0第1章-生物藥劑學概述

1、1,生物藥劑學與藥物動力學,3,Processes of New Drugs,Chemical lead,,Idea,Medicinal chemistry; Biochemistry,biological characteristics,Pharmacology; biopharmaceutics;Pharmacokinetics,Preformulation studies,Biopharmaceutics,,,Formulati

2、on studies,pharmaceutics,,pharmaceutics,Preclinical and clinical studies,,Clinical pharmacology;Clinical pharmaceutics,,,,,4,,,,,5,FDA批準新藥數(shù)量下降趨勢,Nature Reviews Drug Discovery2008, 7, 107.,6,藥物研發(fā)的主要失敗因素,藥動學性質(zhì)不佳和副作用占藥物研發(fā)失

3、敗以上一半比例；藥物缺乏藥效同樣可能與藥動學性質(zhì)密切相關。,,,,7,8,第一章 生物藥劑學概述,10,,,,,,,,口服藥物的吸收,概述,藥物的分布,藥物的排泄,非口服的藥物吸收,藥物的代謝,,,,,,,,,,,,主要內(nèi)容,生物藥劑學的定義,藥物的體內(nèi)過程,生物藥劑學的研究內(nèi)容,生物藥劑學的發(fā)展,4,1,2,3,主要內(nèi)容,12,一、生物藥劑學定義,1.定義：生物藥劑學（biopharmaceutics; biopharmacy

4、）生物藥劑學是研究藥物及其劑型的體內(nèi)過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素與藥物療效之間的相互關系的科學。,13,二、藥物的體內(nèi)過程,藥物能夠通過不同給藥途徑進入體內(nèi)， 進入體內(nèi)的藥物一方面發(fā)揮對機體的影響， 同時機體也不斷地轉(zhuǎn)運或改變著藥物，藥物最終將以不同形式離開機體。,14,藥物的體內(nèi)過程（ADME）,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,“ADME”,

5、15,藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運和變化的基本過程包括吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)這一過程就稱為藥物的體內(nèi)過程，也即ADME過程。,16,ADME過程,Absorption：藥物的吸收是指藥物自給藥部位進入體液循環(huán)的過程。Distribution：藥物進入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布；,Metabolism：藥物在吸收過程或進入體循環(huán)

6、后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結構發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）；Excretion：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程稱為排泄。,17,藥物的體內(nèi)過程,其中吸收、分布、排泄等三個過程統(tǒng)稱為藥物轉(zhuǎn)運(transport)。而藥物在體內(nèi)依靠酶的作用發(fā)生化學變化成為新物質(zhì)的過程稱為轉(zhuǎn)化或代謝(biotransformation or metabolism)。兩種變化往往結合進行，即藥物在體

7、內(nèi)轉(zhuǎn)運的同時發(fā)生轉(zhuǎn)化。,18,機體對藥物的處置（disposition）可以簡單的分成相互有關的四個過程：吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）,ADME,消除elimination,,處置disposition,,,,轉(zhuǎn)運transportation,,,,,19,,,,,,20,2. 生物藥劑學研究目的,客觀評價藥劑質(zhì)量合理的劑型設計、處

8、方設計、給藥途徑及方法為臨床合理用藥提供科學依據(jù)保證臨床用藥的安全性及有效性,21,3. 生物藥劑學研究的劑型因素,①藥物的某些化學性質(zhì) 如同一藥物的不同鹽、復鹽、酯、絡合物或前體藥物等；藥物的化學形式和藥物的化學穩(wěn)定性等；② 藥物的某些物理性質(zhì) 如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等；③ 制劑的劑型及用藥方法④ 制劑處方組成 如處方中其他藥物的性質(zhì)與用量，各種附加劑或輔料的性質(zhì)與用量；⑤ 處方中藥物的配伍及相互作用

9、⑥ 制劑工藝過程、操作條件及貯存條件等。,22,4.生物藥劑學研究的生物因素,①種族差異 如兔、鼠、貓、狗和人的差異，及同一生物如人的種族差異；②性別差異；③年齡差異；④遺傳差異 由遺傳因素導致的個體差異；⑤生理與病理因素所引起的差異等。,5、藥效,療效副作用毒性反應,23,三、生物藥劑學的研究內(nèi)容,1．研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運的關系溶解度、分配系數(shù) ----------- 滲透速率粒徑、晶型、晶癖 -----

10、------ 溶出、釋放度穩(wěn)定性 ----------- 代謝,24,生物藥劑學分類系統(tǒng),26,2、研究劑型、制劑處方和制劑工藝對藥物體內(nèi)過程影響,劑型-----吸收過程------生物利用度制劑處方-------溶出速率、穩(wěn)定性--生物利用度制劑工藝 ------溶出速率、穩(wěn)定性---生物利用度,27,3、根據(jù)機體的生理功能設計緩控釋制劑,胃漂浮制劑結腸定位給藥,根據(jù)消化道各pH值，藥物轉(zhuǎn)運時間

11、、酶與細菌對藥物及輔料的作用，設計胃腸道給藥系統(tǒng),29,4．研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運,腫瘤或炎癥組織,癌癥或炎癥組織的毛細血管通透性增加，因此抗癌或抗炎藥物制成微粒制劑具有靶向腫瘤組織的能力，這種能力往往被稱為被動靶向。,31,32,5．研究新的給藥途徑和給藥方法,33,6、研究中藥制劑的溶出度和生物利用度,開展中藥生物藥劑學研究對于闡明中藥成分的體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律，篩選新藥，改善劑型，控制質(zhì)量，提高中藥的臨床療效具有重要的理論

12、和現(xiàn)實意義。,34,7、研究生物藥劑學的研究方法研究溶出速率測定方法 如改進溶出度測定裝置、溶出介質(zhì)等實驗條件建立各種新給藥途徑體外實驗方法 如以Caco-2細胞模型研究藥物的小腸吸收建立模擬體內(nèi)吸收的體外模型 如建立鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、經(jīng)皮給藥等體外實驗方法以及研究其合理性、實驗結果的正確性,35,（二）在新藥開發(fā)中的地位,在新藥的合成和篩選中，需要考慮藥物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化因素在新藥的安全性評價中，藥動學

13、研究可以為毒性實驗設計提供依據(jù)在新藥的制劑研究中，劑型設計的合理性需要生物藥劑學研究進行評價在新藥的臨床前和臨床試驗中，需要進行動物和人體藥動學研究,36,(三)生物藥劑學與相關學科的關系,藥劑學 藥物動力學 藥理學 生理學 生物化學 分子和細胞生物學 分子藥理學,37,四、生物藥劑學的發(fā)展,（一）生物藥劑學分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification),其他分類系統(tǒng)：生物藥劑學處置分類系統(tǒng)

14、（BDDCS）、定量生物藥劑學分類系統(tǒng)（QBCS）、基于滲透系數(shù)的分類系統(tǒng)（PCS）。,38,四、生物藥劑學的發(fā)展,（二）藥物的吸收預測有研究表明在新藥開發(fā)過程中有40％的化合物由于生物藥劑學與藥物動力學性質(zhì)不適而在進一步的研究中被淘汰；由于研究所有化合物的生物活性費用大，在臨床階段以前預測其生物活性可節(jié)約經(jīng)費；,39,（二）藥物的吸收預測,研究藥物在劑型中的物理化學性質(zhì)與藥物吸收之間的關系，預測藥物的吸收情況是生物藥劑學的重要內(nèi)

15、容。根據(jù)藥物的分子結構特別是空間構象來預測藥物吸收是分子生物藥劑學的新發(fā)展。,40,當化合物的理化參數(shù)滿足下列任意兩項時，化合物在小腸中的吸收就差分子量大于500； 氫鍵給體數(shù)大于5個；氫鍵受體數(shù)大于10個；logP值大于5.0柔性對分子吸收也有重要影響動力學分子極化表面積>140氫鍵給體+受體數(shù)之和>12可旋轉(zhuǎn)的連接鍵<10,41,Routes of administration,Ora

16、lMany drugsSub-cutaneous (s.c.)VaccinesHormones Intra-muscular (i.m.)VaccinesInsulin Intravenous (i.v.)ProteinsAntibiotics for sepsis,InhalationBuccal (sublingual)Nitroglycerin (for angina)OphthalmicPilocar

17、pine (glaucoma)TopicalAntibiotic ointmentsTransdermalNicotrolRectal, Vaginal,42,43,（三）分子生物藥劑學（molecular biopharmaceutics）,（1）概念是以飛速發(fā)展的分子生物學、細胞生物學、材料學等學科為基礎，在分子和細胞水平解釋制劑特性、體內(nèi)處置過程，研究劑型因素對藥物作用的影響的一門新興的分支學科。,44,（2）研究方

18、向①藥物的細胞內(nèi)靶向與胞內(nèi)動力學,藥物釋放系統(tǒng)由傳統(tǒng)的定位于血液、組織為主，轉(zhuǎn)變?yōu)槎ㄏ蛴诩毎麅?nèi)的各種細胞器。一些外源性大分子藥物，如多肽、蛋白質(zhì)、DNA等只有傳輸?shù)郊毎麅?nèi)的某一細胞器才能發(fā)揮療效，然而由于它們的分子量大，生物半衰期短以及在體內(nèi)易受到酶的降解，需要有能準確調(diào)控并轉(zhuǎn)導藥物的給藥系統(tǒng)。通過劑型設計達到藥物細胞內(nèi)靶向并調(diào)控藥物在細胞內(nèi)的藥物動力學過程是分子生物藥劑學研究的主要內(nèi)容之一。,45,受體介導的基因載體,46,主

19、動靶向制劑與細胞膜受體的結合,47,48,②藥物轉(zhuǎn)運器的研究,藥物轉(zhuǎn)運器是控制藥物處置的決定性因素之一，對其進行研究不僅有利于加深對藥物吸收的轉(zhuǎn)運機制的了解，同時也為新藥開發(fā)和臨床用藥中改善藥物處置、減少藥物相互作用等提供理論依據(jù)。,載體是靶向給藥制劑的基礎，載體的結構和特性決定靶向效率。,③載體的結構對藥物生物轉(zhuǎn)運的影響,49,跨過細胞膜屏障,注射部位,細胞,,,,細胞核,在體液中的穩(wěn)定性和靶向性,藥物最大限度的釋放、不被溶酶體酶降

20、解，并通過核孔,病變部位,④基因給藥,50,構成對映體的兩個光學異構體在普通條件下的理化性質(zhì)和旋光相同，但旋光方向不同，因而在藥理、毒理及吸收特性等方面存在較大差異。藥物對映體往往只有一種對映體有顯著藥理活性，而另一對映體沒有活性或活性較弱，加上在體內(nèi)的立體選擇性結合，導致其體內(nèi)過程的差異。隨著現(xiàn)代分析技術的發(fā)展，手性分離方法得到進一步提高，使研究藥物對映體的生物藥劑學成為可能，從而可對手性藥物對映體的藥效、藥代、毒理等分別作出評

21、價，為臨床安全用藥提供合理依據(jù)。,4.藥物對映體的生物藥劑學研究,51,20世紀50年代末至60年代初，以德國為首的歐洲各國和以日本為首的很多國家先后應用沙利度胺（反應停）治療孕婦妊娠反應，結果在1957~1961年沙利度胺上市的4年多的時間里，全世界誕生約1.2萬海豹肢畸形兒，這就是震驚世界的“反應停事件”。,52,（二）新技術和新方法,1.細胞模型的應用(Caco-2,Calu-3,NDCK-MDR1模型等)2.人工生物膜技術