藥物動力學概述-生物藥劑學

1、第七章 藥物動力學概述,2,第七章 藥物動力學概述(phamacokinetics)PK,主講人：鄒梅娟,3,1 藥物動力學概述2 藥動學研究中生物樣品的分離與測定3 基本概念4 藥物轉(zhuǎn)運的速度過程,本講要點,4,1 藥物動力學概述藥物動力學,系應(yīng)用動力學的原理與數(shù)學處理方法,定量地描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的學科。,5,藥物動力學(phamacokinetics),藥物通過各種途徑進入機體內(nèi)，其吸收、分布、代謝和排

2、泄，即ADME過程均存在量時變化或血藥濃度經(jīng)時變化，對這一動態(tài)變化過程規(guī)律進行定量描述即為藥物動力學的基本任務(wù)。,6,藥物動力學發(fā)展簡況,,,,,,,,,,,建模型,1937,1924,1919,1913,,,1972,7,設(shè)計理想制劑與合理的給藥方案,藥動學,,,,在理論上創(chuàng)建模型,8,藥物濃度與藥理作用,藥物動力學,尿藥濃度,血藥濃度,唾液濃度,其他,藥劑學,9,2 生物樣品的分離與測定 測定方法,1. 首選HPLC、GC等分

3、離方法,以及紫外、熒光等測定方法2. 放射免疫法和酶標免疫需說明特異性。3.生物檢定法,10,生物樣品測定方法的基本要求,(一)專屬性(二)生物樣品穩(wěn)定性(三)標準曲線(四)精密度(重現(xiàn)性)(五)回收率(準確度)(六)靈敏度,11,日內(nèi)、日間精密度,用RSD%表示藥物加入生物樣品中反復測定的相對標準偏差,在實際所用標準曲線(至少三個濃度)范圍內(nèi),日內(nèi)變異系數(shù)爭取達到5%以內(nèi),但不能越過15%或20%(ng水平)。,,12

4、,回收率,要注意不同組織的空白干擾及回收率可能不同，絕對回收率不低于50％。,,13,靈敏度,一般以ng(或µg/ml)生物樣品表示。要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度或者能檢測出Cmax的1/10~ 1/20濃度。,14,消除速度常數(shù),清除率,隔室模型,生物半衰期,,,,,3,,"隔室",16,“隔室” 完全是從速度論觀點即從藥物分布的速度與完成分布所需要的時間來劃分,17,單隔室模型,能夠

5、迅速分布到全身各組織、器官和體液中,達到動態(tài)平衡。藥物轉(zhuǎn)運動態(tài)平衡的"均一單元",18,單室模型,,機體為單隔室,給藥,消除,,19,雙室模型,中央室,藥物,周邊室,,速度論 將機體劃分為藥物分布速度不同的兩個獨立系統(tǒng),即“雙室模型”,20,腦,21,雙室模型,,,中央室,給藥,周邊室,,消除,,22,多室模型,把機體看成分布速度不同的多個單元組成的體系,23,多室模型,,,中央室,給藥,淺外室,,消除,深

6、外室,,,24,隔室模型理論的特點,1、抽象性（不具生理解剖學意義）2、客觀性（據(jù)藥時曲線擬合出來的)3、近似性（隔室越多越準確）4、相對性（與設(shè)備，取點有關(guān)）,,25,生物半衰期,體內(nèi)藥物量或血藥濃度消除一半所需要的時間一級過程 t1/2 = 0.693 / k,26,生物半衰期,一般來說，代謝快、排泄快的藥物，其生物半衰期短；代謝慢，排泄慢的藥物，其生物半衰期長。,27,生物半衰期,超短半衰期 頭孢菌素I 0.

7、5h短半衰期 撲熱息痛 1-3 h中長半衰期 茶堿 4-7 h長半衰期 磺胺嘧啶 13-25h超長半衰期 苯巴比妥 48-120h,,28,清除率 Cl,單位時間內(nèi)從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時間內(nèi)從體內(nèi)消除藥物表觀分布容積Cl = (-dX/dt)/C = kV,29,清除率 Cl,從血液或血漿中清除藥物的速率或效率，并不表示被清除的藥物量

8、每分鐘所清除的藥物量等于清除率與血藥濃度的乘積。,Cl = ( -dX / dt ) / C,30,Cl = Cle +Clb+ …....,清除率具有加和性,,31,消除速率常數(shù),消除速率常數(shù)衡量藥物消除快慢速率常數(shù)越大，藥物消除越速率常數(shù)用時間的倒數(shù)為單位,如1/小時或1/分鐘。,,32,k 、 ka 、ke、k12、k21、k10、k0、Km、,33,k =ke+kb+kbi+klu+…....,速率常數(shù)的加和性,3

9、4,4 藥物轉(zhuǎn)運的速度過程,一級速度過程零級速度過程酶活力限制的速度過程,35,一級(速度)動力學過程,藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運速度與藥量或血藥濃度的一次方成正比吸收、分布、代謝、排泄,dX/dt = - kXdC/dt = - kC,36,一級動力學過程具有以下特點,①半衰期與劑量無關(guān);②一次給藥的血藥濃度時間曲線下面積與劑量成正比;③一次給藥情況下,尿排泄量與劑量成正比,dX/dt = - kX,37,零級速度過程,零級

10、速度過程系指藥物的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的,與濃度無關(guān)。,38,零級速度過程,恒速靜脈滴注 控釋制劑生物半衰期隨劑量的增加而增加;藥物在體內(nèi)的消除速度取決于劑量的大小。,39,受酶活力限制的速度過程,當藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時的速度過程稱之為受酶活力限制的速度過程。某些藥物的生物轉(zhuǎn)化,腎小管排泌和膽汁分泌均涉及到酶和載體的影響。,40,Michaelis-Menten方程,,41,42,X,單室靜注,一

11、級動力學體內(nèi)過程,,dX/dt = - kX,k,43,X,Xa,X0,單室口服,,dXa/dt = dX/dt =,ka,k,,,kaXa,kaXa - kX,-,44,Xp,Xc,Xa,雙室口服,,,,,dXa/dt=?,ka,k12,k21,k10,求,-kaXa,45,Xp,Xc,Xa,雙室口服,,,,,dXc/dt=?,ka,k12,k21,k10,kaXa+ k21Xp - k12Xc - k10Xc

12、,46,Xp,Xc,Xa,雙室口服,,,,,dXp/dt=?,ka,k12,k21,k10,求,k12Xc - k21Xp,47,1 生物樣品測定方法的六個要點2 隔室模型劃分的依據(jù)3 生物半衰期4 消除速度常數(shù)5 清除率6 一級速度過程,本講小結(jié),48,例 題,某藥的半衰期為30min，有效劑量的30％經(jīng)尿排出，其它為生物轉(zhuǎn)化，求生物轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)？若上題中病人患的腎病，功能減半，則該藥物在該病人體內(nèi)半衰期為多少？,

13、49,t1/2 =30min， t1/2 = 0.693 / k 30％經(jīng)尿排出 ke/k=0.3kb=k-ke = 0.693/30-0.3×0.693/30 =0.0231-0.00693 =0.0162 min-1,50,腎功能減半,k’ =kb + 1/2（ke) =0.016+0.00693/2 =0.0195 min-1t1/2’=0.693 / k’ = 0