王曉稼乳腺癌化療藥物與方案?jìng)€(gè)體化實(shí)施策略

1、乳腺癌化療藥物與方案?jìng)€(gè)體化選擇,浙江省腫瘤醫(yī)院 浙江省癌癥中心,王 曉 稼,胸部腫瘤研究指導(dǎo)中心,,乳腺癌輔助治療的進(jìn)展,,,疾病相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低百分比,,,,,,0,10,20,30,40,,17%,,42%,46%,,31%,,CEF vs CMFLevine 2005,AC ? T vs ACHenderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰劑Fisher 2004,TAC vs FACMart

2、in 2005,,28%,,,HER2+&HER2-,Romond 2005,,50,,52%,HER2+,化療+赫賽汀 vs 化療,化療+赫賽汀 vs 化療,,,,,1995-2000,1990-1994,1985-1989,1980-1984,1974-1979,,,,Giordano SH, et al. Cancer. 2004;100:44-52.,Survival after Recurrence,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Time (mo),Cumulative survival,,目錄,抗腫瘤藥物的心臟毒性蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量與療效關(guān)系含紫杉類(lèi)方案劑量調(diào)整個(gè)體化范例,蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性 -劑量限制性毒性,了解下列因素有助于減少心血管毒副反應(yīng)的發(fā)生率與程度藥物相關(guān)因素給藥劑量累積劑量給藥方案藥物間同時(shí)還是序貫方式脂質(zhì)

4、體蒽環(huán)類(lèi)藥物能夠降低心臟毒性患者因素年齡既往心血管疾病（Previous cardiovascular disease）放射治療史（Radiation therapy）代謝異常（Metabolic abnormalities）藥物超敏反應(yīng)（Drug hypersensitivit）,能夠增加蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的藥物,環(huán)磷酰胺 [1, 2]高劑量時(shí)與阿霉素聯(lián)合時(shí)紫杉醇Paclitaxel[3 可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、高血壓和阿

5、霉素血漿濃度增加等赫賽汀導(dǎo)致短暫性心肌收縮功能降低使阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒副作用呈顯性,1. Minow R, et al. Cancer. 1977;39:1397-1402. 2. Appelbaum F, et al. Lancet. 1976;1:58-62. 3. Gianni L, et al. Ann Oncol. 2001;12:1067-1073.,NCIC CTG MA.5輔助治療臨床研究中LVEF 改變（ CE

6、F vs CMF）,Shepherd LE, et al. ASCO 2006. Abstract 522.,Patients Experiencing Noted LVEF Decrease (%),< 10%,10% to 20%,> 20%,,,,0,20,40,60,80,100,CEF(n = 139),CMF(n = 144),CEF(n = 291),CMF(n = 296),LVEF decrease

7、:,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.7,8.5,90.8,74.9,20.1,5.0,91.0,8.3,0.7,80.7,18.6,0.7,6 Months（半年）,,60 Months（5年）,,警告,蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)的心臟毒副作用不同于赫賽汀，有其自身的發(fā)生機(jī)制赫賽汀引起的心臟功能不全似乎大多數(shù)為可復(fù)性，而前者大多永久性 。并非所有化療誘導(dǎo)的心臟損害表現(xiàn)一樣。,I 型和II 型治療相關(guān)心臟毒性比較,Type I劑量

8、累積相關(guān)性不可逆性(細(xì)胞死亡)有典型的活檢病理學(xué)改變阿霉素屬于該類(lèi)型Type II非劑量累積相關(guān)性大多不可逆性(細(xì)胞功能障礙)活檢沒(méi)有阿霉素典型的病理學(xué)改變赫賽汀屬于該類(lèi)型,心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)管理,蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)（I型）與其他引起的不可逆CHF非常相似治療上類(lèi)似于非化療藥物誘導(dǎo)心臟毒性避免增加心臟方案控制高血壓鼓勵(lì)生活方式改變藥理學(xué)手段的干預(yù)考慮心臟移植（heart transplant）,type II針對(duì)心臟

9、的特殊治療未被證實(shí)針對(duì)有癥狀的患者治療再次使用 type II 心臟毒性藥物不一定加重心臟毒性程度聯(lián)合應(yīng)用I 型和II型心臟毒性藥物時(shí)做到永久性和非永久性的平衡并進(jìn)行相應(yīng)的處置。,心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)管理,臨床上如何避免或降低心臟毒性的發(fā)生,限制累積劑量[1] 劑量累積< 300 mg/m2 時(shí)心臟毒性不明顯，而 400 mg/m2時(shí)發(fā)生率約≤ 5% [2] 一旦接受達(dá)到累積劑量時(shí)或患者有心臟病史風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，不考慮再使用蒽環(huán)

10、類(lèi)藥物脂質(zhì)體制劑[2-4] liposome-encapsulated doxorubicin,1. Ewer MS, et al. J Clin Oncol. 1984;2:112-117. 2. Valero V, et al. J Clin Oncol. 1999;17:1425-1434. 3. Harris L, et al. Cancer. 2002;94:25-36. 4. Batist G, et al. J Cli

11、n Oncol. 2001;19:1444-1454.,改變給藥方式[1-3] 每周給藥可以降低心臟毒性（甚至達(dá)到每療程200 mg/m2 的報(bào)道）。有數(shù)據(jù)提示阿霉素心臟毒性和其峰濃度相關(guān)（分次給藥）。使用靜滴優(yōu)于快速靜注 [4] 使高劑量給藥也能同樣可能達(dá)到較低的心臟毒性。,1. Von Hoff D, et al. Am J Med. 1977;62:200-208. 2. Von Hoff D, et al. Ann

12、Intern Med. 1979;91:710-717. 3. Chlebowski R, et al. Cancer Treat Rep. 1980;64:47-51. 4. Legha SS, et al. Ann Intern Med. 1979;91:847-852.,Dexrazoxane—EDTA 衍生物降低蒽環(huán)類(lèi)藥物灌注時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)三價(jià)鐵（oxidized iron）水平[1,2] 。推薦在阿霉素累積劑量超過(guò)300 m

13、g/m3 時(shí)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中使用（10:1 的比例使用）。由于擔(dān)心降低抗癌藥物療效，不推薦在一開(kāi)始就使用[3] 。在一些研究中顯示改善生存還不清楚是由于改善了心臟功能所致可能加重血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥,1. Von Hoff DD. Semin Oncol. 1998;25:31-36. 2. Swain S, et al. J Clin Oncol. 1997;15:1333-1340. 3. Hensley ML,

14、et al. J Clin Oncol. 1999;17:3333-3355.,赫賽汀、蒽環(huán)類(lèi)和 CTX 聯(lián)合導(dǎo)致嚴(yán)重心臟事件的發(fā)生率約在16%以下[1] ?；颊呖赡鼙憩F(xiàn)為一種以上的癥狀策略上應(yīng)該避免三藥同時(shí)使用（simultaneously）有更嚴(yán)格的心臟功能監(jiān)測(cè)計(jì)劃赫賽汀所致心臟毒性為可逆性，因此很少有嚴(yán)重的心臟事件赫賽汀誘導(dǎo)的心臟毒性為可逆性停止給藥治療自身心臟疾病 對(duì)左心功能不全適當(dāng)治療積極給予ACE抑制劑和倍

15、他受體阻斷劑 這些治療是否真正有效還有待證實(shí),1. Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2004;22:322-329. 2. Ewer MS, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7820-7826.,小 結(jié),目錄,抗腫瘤藥物的心臟毒性蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量與療效關(guān)系含紫杉類(lèi)方案劑量調(diào)整個(gè)體化范例,New England Journal of Medicine 1976; 294:

16、405-410 New England Journal of Medicine 1995; 322: 901-966,給藥劑量與療效相關(guān)性,RFS,OS,Istituto Nazionale Tumori, Milan, ItalyGianni Bonadonna et al. 1973-1975,FAC x 6,CMF x 6,,,GEICAM, Spain1987-1991,Annals of Oncology 2003;1

17、4:833-842,隨訪時(shí)間: 77.7個(gè)月,,985 例絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)和受體狀態(tài)均不限,,2690 例腋LN陰性不限絕經(jīng)狀態(tài)和激素受體狀態(tài)但具有高危因素*,CAFx6 ? TAM,CMFx6 ? TAM,C: 100mg/m2/d, D1-14M: 40mg/m2, D1,8F: 600mg/m2, D1,8,,q4w,,q4w,,,INT 0102, 北美1989-1993,Journal of Clini

18、cal Oncology 2005; 23: 8313-8321,隨訪時(shí)間: 10年,高危因素有:腫瘤2cmHR(-),CAF x 6,CMF x 6,,,C: 100mg/m2/d, D1-14A: 30mg/m2, D1,8F: 500mg/m2, D1,8,完成的劑量強(qiáng)度,INT 0102,DFS,OS,P=0.13,P=0.03,伴有高危因素淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者術(shù)后輔助化療選擇含蒽環(huán)類(lèi)方案顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)。,CEF1

19、20 x 6,CMF x 6,,,MA5, NCIC CTG, 加拿大1989-1993,隨訪時(shí)間: 10年,Journal of Clinical Oncology 2005; 23: 5166-5170,RFS,OS,P=0.005,P=0.047,710 例絕經(jīng)前患者腋LN: 陽(yáng)性受體狀態(tài)：不限,New England Journal of Medicine 2006; 354: 2103-11,MA5研究,Her2受體

20、與患者生存比較,RFS,OS,New England Journal of Medicine 2006; 354: 2103-11,Her2 陽(yáng)性患者從蒽環(huán)類(lèi)獲益,Her2 陰性患者不能從蒽環(huán)類(lèi)獲益,,,2391 例絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)和受體狀態(tài)均不限,C: 100mg/m2/d, D1-14M: 40mg/m2, D1,8F: 600mg/m2, D1,8,,q4w,,,BR9601和NEAT （2個(gè)來(lái)自英國(guó)的研究）19

21、96-2001,New England Journal of Medicine 2006; 355: 1851-1862,E x 4,CMF x 4,CMF x 6,NEAT,BR9601,,E x 4,CMF x 4,CMF x 8,,,,E:100mg/m2, q3w,C: 750mg/m2, D1M: 50mg/m2, D1F: 600mg/m2, D1,q3w,,+,RFS,OS,,,劑量強(qiáng)度,,Very good!,,BR

22、9601和NEAT （2個(gè)來(lái)自英國(guó)的研究）1996-2001,,,,,621 例絕經(jīng)前腋LN: 陽(yáng)性受體狀態(tài)：不限,FEC50 x 6,C: 500mg/m2E: 50mg/m2F: 500mg/m2,,q3w,,,FASG 011986-1990,Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 298-305,FEC50 x 3,FEC75 x 3,,DFS,P=0.05,1550 pts

23、T1N1, T2N1Menopausal: bothHormone: both,CALGB 85411985-?,Journal of the National Cancer Institute 1998; 90: 1205-1211,High-doseCAF x 4,Moderate-dose CAF x 6,Low-dose CAF x 4,,,,C:600mg/m2, D1A:60mg/m2, D1F:600mg

24、/m2, D1,8,C:400mg/m2, D1A:40mg/m2, D1F:400mg/m2, D1,8,C:300mg/m2, D1A:30mg/m2, D1F:300mg/m2, D1,8,All q4w,,DFS,OS,CALGB 93441993-1999,3121 ptsMenopausal: bothLN: positiveHormone: both,Journal of Clinical Oncology

25、 2003;21:976-983,A60C x 4,A75C x 4,A90C x 4,A60C x 4,A75C x 4,A90C x 4,,,,T x 4,T x 4,T x 4,A: 60/75/90mg/m2, D1C: 600mg/m2, D1q3w,Paclitaxel:175mg/m2, q3w,,,,,,,,,DFS,Doxorubicin dose level,FASG 05, France1990-1993,

26、565 ptsMenopausal: bothLN: positiveHormone: both,Journal of Clinical Oncology 2005;23:2686-2693,FEC50 x 6,F: 500mg/m2, D1E: 50/100mg/m2, D1C: 600mg/m2, D1q3w,,FEC100 x 6,,DFS,OS,P=0.036,P=0.038,10-yr follow-up,小結(jié),術(shù)

27、后輔助化療劑量強(qiáng)度降低可能影響療效。最初的含蒽環(huán)類(lèi)化療主要對(duì)于高危因素的LN(-)患者有明顯的生存獲益。高劑量表阿霉素的方案在LN(+)乳腺癌患者中也顯示出明顯的生存獲益（HER-2陰性患者除外）。“E(100mg/m2) X4→CMFX4”對(duì)于如何患者（不管月經(jīng)、受體和淋巴結(jié)狀態(tài)以及年齡不同）都存在優(yōu)勢(shì)。含蒽環(huán)類(lèi)方案臨床研究結(jié)果存在不一致有蒽環(huán)類(lèi)藥物自身的特性：阿霉素劑量與療效的線性關(guān)系在達(dá)到60mg/m2以上進(jìn)入平坦，而表阿

28、霉素在50mg/m2至120mg/m2之間仍呈線性關(guān)系。,目錄,抗腫瘤藥物的心臟毒性蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量與療效關(guān)系紫杉類(lèi)藥物的特性劑量調(diào)整個(gè)體化范例,CMF,ACx4,ACx4?Px4CALGB 9344NSABP B28,,,FEC,,FE100CFASG 05,,FAC,,Evolution of adjuvant chemotherapy,,ACx4?Px4(q2w)CALGB 9741,FE100Cx3?Tx3PACS

29、 01,,TACBCIRG 001,,E-CMFNEAT,,?,,,TC,USO 9735,密度（2周）療法與常規(guī)（2周）療法比較,Dose-dense Chemotherapy: CALGB 9741 Trial Study Design,Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:1431-1439.,,,,,,,,,,,,,Therapy Every 3 Weeks,Therapy Eve

30、ry 2 Weeks + Filgrastim,Regimen II,Regimen I,Regimen III,Regimen IV,33 weeks,22 weeks,21 weeks,14 weeks,,,,,Doxorubicin 60 mg/m2 IV,,,,Cyclophosphamide 60 mg/m2 IV,Paclitaxel 175 mg/m2 IV over 3 hours,,,,,,,,劑量密度方案（2wk）

31、能夠改善早期乳腺癌生存 (CALGB 9741),改善DFS ，使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低26% (P=0.01)改善OS，使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31% (P=0.013),,Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439.,,Dose-dense (Q2W + filgrastim),,3 年隨訪結(jié)果,,,,,,,,,,,,85,92,90,81,0,20,40,60,80,100,P=0.013,P

32、=0.01,Patients (%),Disease-free,Overall,,Q3W,,,,密度化療（ CALGB 9741實(shí)驗(yàn)）長(zhǎng)期隨訪結(jié)果比較,1. Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439; 2. Hudis C, et al. SABCS 2005. Abstract 41.,,,,DFS by Dose Density (Q2 vs Q3)11/30/2005,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,1,2,3,4,5,6,7,Year,Disease-free survival,,,q3 wk,q2 wk,P=0.012,Q2 n=988 Events=230Q3 n=984 Events=278,,,CALGB 9741 結(jié)果,密度治療（ Q2W ）比常規(guī)方案（ Q3W）明顯改善DFS 和OS 。常規(guī)

34、的三周療法4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高。 Dose-dense (Q2W) 優(yōu)于 Q3W 方案。,1. Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439; 2. Hudis C, et al. SABCS 2005. Abstract 41.,給藥方案不同（每周療法與三周療法）,ECOG 1199,R,,,Eligibility:Operable Stage II or IIIA b

35、reast cancerNode positive or high-risk node negativeN=5000,,,4 x AC q3w → 4 x paclitaxel q3w,4 x AC q3w → 12 x paclitaxel q1w,4 x AC q3w → 4 x Taxotere® q3w,4 x AC q3w → 12 x Taxotere® q1w,Updated Sparano et

36、al ASCO 07Med FU 64 mo 1048 events,Stratification Factors:ER/PR expressionNo. positive nodesT size ( 5 cm)Mastectomy vs BCS,E1199 Study Design,,,,,,,,,,,,,,,,,AC,Taxane,RT,HormonalTherapy,P3,P1,D3,D1,A: 60 mg/m2C:

37、 600 mg/m2Every 3 weeks,,,Maximum total dose,Dose/cycle,175Paclitaxel80,700Paclitaxel960,100Docetaxel35,400Docetaxel420,mg/m2,mg/m2,Sparano JA, et al. ASCO 2007. Abstract 516.,,,,,,,,0,20,40,60,80,,,,,,,,0.5,0.

38、6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,Months from randomization,DFS Probability,,,,,Secondary Comparisons: DFS,5-Year DFS Rates (No. Events)--------------------------------------------------------P3: 76.9% P1: 81.5% D3: 81.2% D

39、1: 77.6% N=296 N=237 N=244 N=271,,,,E1199研究中有患者出現(xiàn)≥ 5% 的3-4 度毒性比較,,BCIRG 005: Study Design,,,4 x AC,,,,,,,,,,,,,4 x Docetaxel,60/600 mg/m2,100 mg/m2,6 x TAC,75/50/500 mg/m2,,,,,,,,,Dexamethasone

40、 premedication: 8 mg BID, 3 daysProphylactic ciprofloxacin: 500 mg BID, Days 5-14,Eiermann W, et al. SABCS 2008. Abstract 77.,HER2 normal(FISH)(N = 3298)Stratification: Nodes:1-34+ HR +/- Center,兩個(gè)方案各藥物總劑量比較（mg

41、/m2）,BCIRG 005 Primary Analysis: DFS,Disease-Free Probability,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,HR = 1.002(95% CI: 0.86-1.16),Log rankP = .98,78.9%,78.6%,,,Mos,Eiermann W, et al. SABCS 2008. Abstrac

42、t 77.,TACAC→T,BCIRG 005 Primary Analysis: Overall Survival,Survival Probability,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,HR = 0.91(95% CI: 0.75-1.11),Log rankP = .37,88.9%,88.1%,Eiermann W, et al. SABCS

43、2008. Abstract 77.,TACAC→T,Mos,提高紫杉類(lèi)藥物劑量是否增效？Abraxane在MBC治療中的關(guān)鍵性臨床研究,納米顆粒白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Abraxane® ）對(duì)比聚乙烯蓖麻油紫杉醇治療女性乳腺癌的III期隨機(jī)研究,臨床研究編號(hào)：CA012,CA012 Trial Design,ABRAXANE® 260 mg/m2 紫杉醇30分鐘靜脈注射，每3周應(yīng)用不使用標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防用藥,TAX

44、OL® 175 mg/m2 紫杉醇 靜脈注射3小時(shí)，每3周應(yīng)用 使用標(biāo)準(zhǔn)的地塞米松和抗組胺藥物預(yù)防用藥,隨機(jī)(1:1)n = 460,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803,既往治療,,,,,,,,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803,給藥劑量,Gradishar et al. J Clin

45、Oncol. 2005; 23: 7794–7803,總有效率: 研究者評(píng)價(jià),,?Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗(yàn),Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803,CI, 可信限; CR, 完全緩解; PR, 部分緩解,研究者評(píng)價(jià)療效優(yōu)于對(duì)照組,獨(dú)立評(píng)價(jià)委員會(huì)確認(rèn)了更好的總有效率,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23:

46、7794–7803,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ABRAXNAE®TAXOL®,229225,n,,,總有效率 (± 95% CI),9789,132136,176175,176182,33.2%,42.3%,18.7%,27.0%,26.5%,13.2%,34.1%,18.3%,33.5%,18.7%,P = 0.001,P = 0.029,P = 0.006,

47、P = 0.002,P = 0.002,,,,,,Note: P value from log-rank test,ABRAXANE® (n = 229),TAXOL® (n = 225),中位 = 23.0 weeks (19.4–26.1),中位 = 16.9 weeks (15.1–20.9),P = 0.006HR = 0.75,疾病進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng)(所有患者),Gradishar et al. J

48、 Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,未進(jìn)展患者比例,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120,,,,HR, 風(fēng)險(xiǎn)比,,總生存 (所有患者),,Gradishar et al. J Clin

49、Oncol. 2005; 23: 7794–7803,ABRAXANE® (n = 229),TAXOL® (n = 225),中位= 65.0 周 (52.1–76.9),中位 = 55.7 周 (48.0–66.4),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,生存概率,周,0 8 16 24 32 40 48 56

50、 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144,P = 0.374HR = 0.90 (95% CI 0.72–1.12),,,,,,,Note: P value from log-rank test.,總生存明顯延長(zhǎng) (二線以上治療的患者),HR = 0.71 (95% CI 0.54–0.94),Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;

51、 23: 7794–7803,P值:log-rank 檢驗(yàn),ABRAXANE® (n = 131),TAXOL® (n = 136),中位 = 56.4 周 (45.1–76.9),中位= 46.7 周 (39.0–55.3),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,生存概率,周,0 8 16 24 32 40 48

52、 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144,P = 0.024HR = 0.73,,,,,,,,血液性毒性,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803,?所有級(jí)別進(jìn)行了Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗(yàn),,非血液學(xué)毒性,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;

53、23: 7794–7803,?對(duì)所有級(jí)別進(jìn)行了Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗(yàn),,小 結(jié),淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療蒽環(huán)類(lèi)基礎(chǔ)上加紫杉類(lèi)能夠改善生存。常用的方案有TAC、FEC→T、A(E)C→T(P) 等。序貫方案中2周（劑量密度）方案有常規(guī)（3周）方案。兩個(gè)紫杉類(lèi)有明顯的區(qū)別，紫杉醇每周方案療效高，而多西紫杉醇3周方案療效高。傳統(tǒng)紫杉類(lèi)制劑增加劑量后療效進(jìn)入平坦，而毒性增加，新型紫杉類(lèi)劑型劑量增加療效

54、也增加，毒性增加不明顯。紫杉醇毒性以周?chē)窠?jīng)病變?yōu)橹鳎òl(fā)生早、程度重和恢復(fù)慢）、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)，而多西紫杉醇以骨髓抑制、液體潴留（特有）為主。,目錄,抗腫瘤藥物的心臟毒性蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量與療效關(guān)系紫杉類(lèi)藥物的特性劑量調(diào)整個(gè)體化范例,多西紫杉醇與希羅達(dá)聯(lián)合一線治療MBC生存獲益更明顯,多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)（TX） vs 多西紫杉醇（T）關(guān)鍵性III期臨床,患者隨機(jī)入組,希羅達(dá) 1 250 mg/m2 bid, 1–14 天

55、多西紫杉醇 75mg/m2, d1,多西紫杉醇 100mg/m2, d1,主要研究目的: TTP,三周為一周期,(n=255),(n=256),,O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,*Two patients in fourth-line,O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)（TX）

56、 vs 多西紫杉醇（T）患者既往治療狀況,多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)（TX） vs 多西紫杉醇（T）患者既往治療狀況,TX方案: 疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP)優(yōu)勢(shì),4.2,6.1,0246810121416182022242628,1.00.80.60.40.20.0,概率,月,XT (n=255) 多西紫杉醇 (n=256),,O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 200

57、2;20:2812–23,,危險(xiǎn)比 = 0.652 Log-rank p=0.0001,TX方案可延長(zhǎng)生存期,月,11.5,14.5,XT (n=255)泰索帝? (n=256),,,Log-rankp=0.0126,1.00.80.60.40.20.0,估計(jì)概率,0246810121416182022242628,危險(xiǎn)比 = 0.77,O’Shaughnessy J et al. J C

58、lin Oncol 2002;20:2812–23,TX組:有效率高于對(duì)照組,有效率 (%),,p=0.006,TX泰索帝? (n=255)(n=256),6040200,O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,42%,30%,,多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)（TX）隨機(jī)比較單藥多西紫杉醇療效優(yōu)勢(shì)明顯,,,,,,,,1. O’Shaughnessy J et al. J

59、Clin Oncol 2002;20:2812–23,?35% (XT) and 31% (T) patients treated as first-line*p<0.05,多西紫杉醇聯(lián)合希羅達(dá)組不良反應(yīng)更易處理,XT (n=251),,,,,Taxotere (n=255),Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4,口腔炎,50403020100,病人 (%),腹瀉,手足綜合征,惡心,疲勞/乏

60、力,粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,亞組分析：TX延長(zhǎng)蒽環(huán)類(lèi)藥物輔助化療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)患者生存期,1.00.80.60.40.20.0,估計(jì)概率,0246810121416182022242628,月,希羅達(dá)?/泰索帝? 泰索帝?,,,所有患者1,2年內(nèi)復(fù)發(fā)者2,1O’Shaughnessy J et al.

61、 J Clin Oncol 2002;20:2812–23; 2F. Hoffmann-La Roche, data on file,,,堅(jiān)持TX方案治療，生活質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)愈趨顯著,8070605040,總體健康狀態(tài),0612182430364248,時(shí)間 （周）,希羅達(dá)/多西紫杉醇n=219187127975741312113多西紫杉醇n=22419013385422014

62、125,,,0,O’Shaughnessy J et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2000 (Abst 381),TX方案:每個(gè)療程都有27次劑量調(diào)整的機(jī)會(huì),劑量調(diào)整 = 中斷、延遲或減量,泰索帝? 75mg/m2 (輸液),希羅達(dá)? 2500mg/m2/天，分2次，d1-14 (口服),日,,,D 1–14,休息,,1,8,15,21,第22天時(shí)重復(fù)循環(huán),O’Shaughne

63、ssy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,,,,,,,,,,,,,,上午,下午,,= 可以調(diào)整劑量的時(shí)間點(diǎn),,,,,,,,,,,,,,,TX試驗(yàn)中的藥物調(diào)整,有藥物調(diào)整需求的TX組：65%的患者泰索帝?組： 36%的患者在TX組， 78%的患者兩種藥均得到調(diào)整泰索帝?自75 mg/m2至約60 mg/m2 希羅達(dá)?自2500mg/m2/天至約2000mg/m2/天,O’Shaughne

64、ssy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23,經(jīng)過(guò)希羅達(dá)和多西紫杉醇減量后毒性反應(yīng)更低,Leonard et al. Ann Oncol 2005; submitted,Cycles (%),201612840,腹瀉胃炎手足綜合癥中性粒細(xì)胞減少 性發(fā)熱,都使用足量 (670 cycles),,TX聯(lián)合方案減量后療效（TTP）并未受影響,1.00.80.60.40.2

65、0.0,024681012141618202224262830,Estimated probability,Months,6.7,6.4,均減量 (X: 2 000mg/m2, T: 60mg/m2)均使用足量 (X: 2500mg/m2, T: 75mg/m2),,,F Hoffmann-La Roche, data on file,1.00.80.60.40.20,051015

66、20253035404550,Estimated probability,Months,均足量均減量,,,15.0,14.6,Manuscript in preparation,TX聯(lián)合方案減量后療效（OS）并未受影響:,XT方案的患者選擇,XT 方案適合于疾病進(jìn)展快速的患者XT組中患者年齡相對(duì)較輕 中位年齡: 52歲（范圍 26–79歲）中位KPS: 90大約1/3的患者將XT方案作為對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案

67、輔助化療后早期復(fù)發(fā)提示預(yù)后不佳，本試驗(yàn)中，較多比例是輔助化療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者,KPS = Karnofsky performance status,XT方案的藥物調(diào)整表: 當(dāng)首次出現(xiàn)非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí),* 必要時(shí)給予對(duì)癥處理? 注: 停用希羅達(dá)? 或當(dāng)醫(yī)生認(rèn)為必要時(shí)才繼續(xù)治療,XT方案的藥物調(diào)整表: 再次出現(xiàn)非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí),發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時(shí)XT方案的調(diào)整,FN =中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,教育患者認(rèn)識(shí)并發(fā)癥以及嚴(yán)重的不