從藥害事件看微生物污染與產(chǎn)品質(zhì)量控制

1、從藥害事件的發(fā)生看 微生物污染與產(chǎn)品質(zhì)量控制,制藥人最熟悉的詞匯——GMP,1、GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的縮寫，也是“良好制造規(guī)范”代名詞。,2、藥害，是人類遭受的藥物災(zāi)難，人類社會(huì)發(fā)生的藥物災(zāi)難，促成了GMP的誕生?！覀円陨鼮榇鷥r(jià)換回來一個(gè)理應(yīng)被良好執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。,制藥人最恐懼的字眼——藥害,一、【近年來我國主要藥害事件回放】,【近年來我國主要藥害事件回放】,【近年來我國主要藥害事件回放】,欣弗事件,,,,,,

2、,,欣弗,克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液,臨床主要用于治療敏感的革蘭陽性菌引起的感染疾病,扁桃體炎、鼻竇炎、急性支氣管炎、肺炎等。,案例,同時(shí)，黑龍江省哈醫(yī)大二院收治9例因使用“欣弗”而產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者。他們的年齡在20歲至75歲之間，均是在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或在藥店中購買“欣弗”后在診所靜脈點(diǎn)滴的。結(jié)束后，這9名患者均出現(xiàn)寒顫、發(fā)冷、發(fā)熱等癥狀，其中5例伴有頑固性低血壓性休克，4例出現(xiàn)意識(shí)障礙。,2006年7月27日，青海省藥監(jiān)局最先向國家藥監(jiān)局

3、報(bào)告，在青海省西寧市部分患者使用了“安徽華源”生產(chǎn)的“欣弗”注射液后，先后出現(xiàn)胸悶、心悸、腎區(qū)疼痛、腹痛、過敏性休克、肝腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。,隨后，廣西、浙江、山東等地也相繼出現(xiàn)了相同藥物所引發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例。,,女童父親撫著女兒的遺照悲慟不已,哈爾濱因靜點(diǎn)欣弗致死女童生前照片,圖片,湖南教師因注射欣弗導(dǎo)致死亡，親屬悲痛欲絕,西安一患者注射欣弗后病危孩子盼望媽媽快快醒來,國家食品藥品監(jiān)督管理局會(huì)同安徽省食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)安

4、徽華源生物藥業(yè)有限公司進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。經(jīng)查，該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。 經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查均不符合規(guī)定。,安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導(dǎo)致這起不良事件的主要原因。,欣弗培養(yǎng)物,肺炎克雷伯,巨大芽孢桿菌,粘質(zhì)沙雷菌,調(diào)查,藥品監(jiān)管部門根據(jù)《中華

5、人民共和國藥品管理法》有關(guān)規(guī)定，對(duì)安徽華源生產(chǎn)的“欣弗”藥品按劣藥論處。并作出如下處理決定：,安徽華源生物藥業(yè)有限公司因生產(chǎn)劣藥被收回大容量注射劑生產(chǎn)資格和“欣弗”藥品批準(zhǔn)文號(hào)，企業(yè)負(fù)責(zé)人被撤職。,由安徽省食品藥品監(jiān)督管理局沒收該企業(yè)違法所得，并處２倍罰款；安徽省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督該企業(yè)停產(chǎn)整頓，回收該企業(yè)的大容量注射劑；由國家食品藥品監(jiān)督管理局撤銷該企業(yè)的“欣弗藥品的批準(zhǔn)文號(hào)，委托安徽省食品藥品監(jiān)督管理局收回批件；對(duì)安徽華源

6、召回的“欣弗”藥品，由安徽省藥監(jiān)部門依法監(jiān)督銷毀。,處理,,,馬會(huì)來,鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截癱的不良事件,2007年7月7日SFDA公告停止MTX2個(gè)批號(hào)用于鞘注,國家食品藥品監(jiān)督管理局　暫停使用銷售上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司華聯(lián)制藥廠注射用甲氨蝶呤

7、 2007年07月07日 發(fā)布 2007年7月6日，國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，廣西壯族自治區(qū)和上海市有三家醫(yī)院的部分白血病患兒陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛乏力、進(jìn)而行走困難等癥狀，患兒共同使用了標(biāo)示為上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤（批號(hào)為070403A、070403B，規(guī)格5mg） 為保證公眾用藥安全，國家局決定暫停上述批號(hào)產(chǎn)品

8、的銷售和使用。目前國家局已要求廣西區(qū)局和上海市局組織專家進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。,涉事產(chǎn)品:鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷 臨床上用于治療急性白血病、淋巴瘤、絨毛膜癌常規(guī)治療方法 生產(chǎn)企業(yè)：上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠,192例患者分布在12個(gè)省的29家三甲級(jí)醫(yī)院（2007年6-9月）,,,,衛(wèi)生部與SFDA分別開展調(diào)查,7月6日-12日上海FDA對(duì)藥廠進(jìn)行全面檢查生產(chǎn)過程、藥品檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常，多項(xiàng)可能污染物質(zhì)

9、排查均未發(fā)現(xiàn)異常7月17日上海市FDA對(duì)華聯(lián)藥廠甲氨蝶呤生產(chǎn)環(huán)節(jié)全面檢查未發(fā)現(xiàn)異常：原料及產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝流程、生產(chǎn)設(shè)備、企業(yè)自檢記錄、各批號(hào)產(chǎn)量及流向等完全符合要求。,問題出在那？原因是什么？,產(chǎn)品分析,3月 4月,,,,,,,,,,,,,,,,甲氨蝶呤,,長(zhǎng)春新堿,,阿糖胞苷,,未生產(chǎn),2007年

10、華聯(lián)藥廠生產(chǎn)的67批MTX13批Ara-C混入VAR的檢測(cè)結(jié)果,,,聯(lián)合調(diào)查組調(diào)查結(jié)論,本次事件系因上海華聯(lián)藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷問題批號(hào)中混入微量長(zhǎng)春新堿，鞘注注射后造成患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴(yán)重不良事件,藥品質(zhì)量管理體制的思考,上海華聯(lián)藥廠在剛剛獲得GMP認(rèn)證后發(fā)生該事件GMP----最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯(cuò)的發(fā)生，是提高藥品質(zhì)量的重要措施“后GMP綜合癥”大量同質(zhì)化藥品加劇醫(yī)藥行業(yè)

11、的惡性競(jìng)爭(zhēng)醫(yī)藥企業(yè)千方百計(jì)地削減成本維持生存不符合生產(chǎn)規(guī)定的生產(chǎn)方式導(dǎo)致事件發(fā)生是偶然之中的必然,,“刺五加”事件,,死亡人數(shù): 10月6日，國家藥監(jiān)局接到云南省藥監(jiān)局報(bào)告，云南省紅河州6名患者使用了標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的兩批刺五加注射液（批號(hào)：2007122721、2007121511，規(guī)格：100ml/瓶）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中有3例死亡。,起因： 08年某日，昆明特大暴雨造成完達(dá)山云南藥業(yè)公司

12、庫存的“刺五加注射液”被雨水浸泡。銷售人員張某從完達(dá)山藥業(yè)公司調(diào)來包裝標(biāo)簽，更換后銷售。,刺五加事件,培養(yǎng)物革蘭氏染色,培養(yǎng)物革蘭氏染色,直接涂片革蘭氏染色,,,問題刺五加,脈沖場(chǎng)電泳分析,中國藥品生物制品檢定所、云南省食品藥品檢驗(yàn)所在被雨水浸泡藥品的部分樣品中檢出多種細(xì)菌。,完達(dá)山藥業(yè)被查封,處理：,完達(dá)山藥業(yè)行為嚴(yán)重違反《藥品管理法》的規(guī)定，依法應(yīng)按假藥論處。,判決：國家藥監(jiān)局給出了嚴(yán)厲處罰：“責(zé)令完達(dá)山藥業(yè)公司全面停產(chǎn)”

13、“收回藥品GMP證書”“吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》”“企業(yè)直接責(zé)任人，在十年內(nèi)不得從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營活動(dòng)”“追究企業(yè)管理者的管理責(zé)任”,以上幾個(gè)藥害事件的介紹，均與污染有關(guān)，特別是微生物的污染，是多起藥害事件元兇，這些顯微鏡下的生物，有著致病甚至致命的美麗，你注意到它們了嗎？,微生物污染對(duì)藥品質(zhì)量的影響,,顯微鏡下有多少美麗是致命的,污染: 當(dāng)某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時(shí)，即受污染

14、。自身污染：由于患者和員工自身攜帶微生物而污染。接觸污染：由于和非無菌的用具、器械或人的接觸而污染?？諝馕廴荆河捎诳諝庵兴⑸锏某两?、附著或被吸入而污染。其他污染：由于其他因素（如昆蟲）而污染。 藥品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活細(xì)胞生物； 數(shù)量少而分布不均勻； 多數(shù)處于受損傷狀態(tài)； 生存環(huán)境的多樣性及復(fù)雜性。,微生物的污染途徑,污染類型 傳播污染媒介 造成污染的原因 塵埃

15、污染 空氣 原材料？ 微生物污染 水 內(nèi)包裝材料？ 殘留物污染 表面 設(shè)備與容器？ 人員 生產(chǎn)環(huán)境？

16、 操作人員? 生產(chǎn)過程? 清潔操作？,在我們?nèi)粘Ｉa(chǎn)過程中會(huì)有嗎?,GMP與微生物控制,,,,,廠房與設(shè)施,空氣凈化技術(shù),生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生,公用工程衛(wèi)生,

17、物料,原料衛(wèi)生,輔料衛(wèi)生,包裝材料衛(wèi)生,驗(yàn)證,,清潔驗(yàn)證,滅菌驗(yàn)證,設(shè)備驗(yàn)證,質(zhì)量管理,工藝衛(wèi)生監(jiān)測(cè),環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測(cè),個(gè)人衛(wèi)生監(jiān)測(cè),微生物控制,,機(jī)構(gòu)與人員,體檢管理,生產(chǎn)人員衛(wèi)生,衛(wèi)生培訓(xùn),,設(shè)備,工藝用水衛(wèi)生,設(shè)備清潔,,衛(wèi)生管理,防止污染與混淆的措施,衛(wèi)生管理制度,,生產(chǎn)管理,清潔規(guī)程,污染的來源與控制:空氣、壓縮空氣,污染的來源與控制:水,污染的來源與控制:人的皮膚和呼吸道,污染的來源與控制:物料,,,污染的來源與控制:建筑

18、、設(shè)備,38,微生物控制YES/NO？,NO,YES,人員行為——eg:不要在更衣室交談,39,YES,NO,微生物控制YES/NO？,人員著裝——潔凈服穿戴,40,,,,裸手直接接觸藥品或手套破損,,NO,清場(chǎng)清潔——,,,應(yīng)該吸取的教訓(xùn),要時(shí)刻繃緊“質(zhì)量”這根弦，“齊二藥”和安徽華源藥業(yè)等事件都是因藥品質(zhì)量問題，造成多人死亡，企業(yè)為此付出了慘痛的代價(jià)。 企業(yè)員工素質(zhì)不高，責(zé)任心不強(qiáng)，也是導(dǎo)致藥品質(zhì)量問題的主要原因。