皮膚病藥理學(xué)

1、第十四章 皮膚病藥理學(xué),,內(nèi)容,皮膚的結(jié)構(gòu)影響皮膚藥物吸收的主要因素治療皮膚病的兩大類主要的藥物幾種常見皮膚病的治療,一 皮膚的結(jié)構(gòu)、功能,皮膚結(jié)構(gòu)圖：,皮膚的主要功能:,防御體溫調(diào)節(jié)感覺和免疫反應(yīng),表皮組成,,?角質(zhì)層角質(zhì)蛋白表達(dá)異常是許多皮膚病的特征，包括常見的銀屑病和魚鱗病。?黑色素細(xì)胞層黑色素細(xì)胞能遮擋紫外線，保護(hù)真皮及深部組織免受輻射損傷。如色素脫失導(dǎo)致的白癜風(fēng)。?朗格漢斯細(xì)胞層一般面頸部較多，掌跖

2、部較少，參與免疫反應(yīng)。?默克爾細(xì)胞層具有非神經(jīng)末梢介導(dǎo)的感覺作用。,二 影響皮膚藥物吸收的主要因素,1、角質(zhì)層 外源性物質(zhì)通過皮膚的主要屏障是角質(zhì)層，通過這一最外層是透皮吸收的限速的步驟?？梢员磉_(dá)為以下公式： J=Cvrh * Km * D/XJ=吸收率 Cvrh=藥物在賦形中的濃度，Km =分配系數(shù) D= 彌散系數(shù) X=角質(zhì)層的厚度 2、生理因素

3、 主要包括： 水化作用，封閉作用；年齡， 皮膚的完整性，溫度等。,例如：一些藥物，包括二甲基亞砜（DMSO)、丙二醇和尿素可增加藥物的皮膚的滲透力。創(chuàng)傷或有疾病的皮膚會明顯的造成吸收增加或者減少。銀屑病表皮增厚阻礙局部的用藥吸收，而濕疹破損的部位吸收增多。實(shí)際上吸收量大也能導(dǎo)致全身毒性，例如，強(qiáng)效局部類固醇的全身吸收可引起下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制。,3、賦形劑大多數(shù)的局

4、部用藥是通過基質(zhì)或賦形劑作用于皮膚。局部用藥賦形劑的選擇很大程度影響藥物的吸收。賦形劑的分類：單相（粉末、油脂、液體）、 雙相（混合洗劑）、三相（冷霜）。,? 新型的賦型劑包括脂質(zhì)體和 微粒，脂質(zhì)體是以水為媒介 的磷脂球殼，這樣可以提高 藥物在皮膚的生物利用度， 另外更容易通過表皮屏障。,三 治療皮膚病的兩大類主要藥物,糖皮質(zhì)激素類視黃醛衍生物類,糖皮質(zhì)激素類,1、局部應(yīng)用： 從195

5、1合成年氫化可的松不久，就認(rèn)識到局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是治療皮膚病的有效藥物。 50年代中期合成強(qiáng)效的鹵化糖皮質(zhì)激素，隨著適宜的賦形劑的研制，這些制劑迅速成為治療炎癥的皮膚病的藥物。 局部糖皮質(zhì)激素按其效應(yīng)由強(qiáng)到弱的順序分為七類：,,治療方法： 一般根據(jù)皮膚病的嚴(yán)重程度和病變的部位選擇類固醇，通常開始用較強(qiáng)的類固醇，隨后用強(qiáng)度略弱的。 通常，氫化可的松或其等效的藥常用于面部，腋窩或腹股

6、溝處。 另外，糖皮質(zhì)激素可發(fā)生快速的耐受性，換成不同或者不常用的糖皮質(zhì)激素可減少耐受性的發(fā)生。,糖皮質(zhì)激素病損內(nèi)注射常用去炎松的不容制劑—曲安奈德、已安奈德。病損內(nèi)注射類固醇對脂肪層炎癥，如頭皮炎癥性脫發(fā)尤為有效。毒性和檢測：包括局部和全身的毒性。 局部的包括：皮膚的縮紋，毛細(xì)血管的擴(kuò)張，口周炎，酒渣鼻等。皮膚的縮紋是在糜爛部位最常見的。應(yīng)該避免在臉部使用鹵化的糖皮質(zhì)激素。為了減少萎縮的發(fā)生，曲安奈德在臉部的使用總

7、劑量常維持在1~3mg/ml.,2、糖皮質(zhì)激素類全身應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素的全身療法一般用于一些嚴(yán)重的皮膚病（表65-2），一般來講，最好用于暫時(shí)性疾病的緊急治療或用于危及生命的皮膚病。,盡管有時(shí)每天分次給藥可提高療效 ，但開始時(shí)強(qiáng)的松一般常用晨服療法和隔日療法。沖擊療法，即每天靜脈大劑量給與琥珀酸鈉甲潑尼龍，用于治療頑固性的壞疽性膿皮病，尋常型天皰瘡，累及器官的系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。常用劑量為2~3小時(shí)內(nèi)給與0.5~1克。,視黃醛

8、衍生物類,視黃醛類衍生物包括天然化合物和人工合成的具有維生素A活性的視黃醇衍生物。 在最初時(shí)維生素A影響上皮細(xì)胞的副作用而停止使用。后來合成了一些有特殊療效和降低了毒性的藥物，分為三類：第一代，包括維生素A（全反式視黃酸） 異維A酸（13-順式-視黃酸）、阿利酸。第二代包括尾部環(huán)化轉(zhuǎn)變成的阿維A酯和它的代謝物阿維A。第三代稱為芳酸維A酸，含他佐羅汀，貝沙羅汀。阿達(dá)帕林是奈甲酸的衍生物，有阿維A酸類似的結(jié)構(gòu)，

9、但其化學(xué)結(jié)構(gòu)并不完同上述的結(jié)構(gòu)吻合。,視黃醛類衍生物,維A酸的結(jié)合機(jī)理：維A酸的受體+轉(zhuǎn)錄因子→受體-配體結(jié)合物并與靶基因的啟動因子結(jié)合→基因產(chǎn)物形成。某一特定的維A酸的結(jié)構(gòu)決定它與那種受體結(jié)合，因而產(chǎn)生什么樣的藥理作用。維A酸治療有效的皮膚?。?,,座瘡（例如丘疹性痤瘡、魚鱗病、毛發(fā)性糠疹）,皮膚癌（例如基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌）,癌前病變（例如日光角化癥、黏膜白斑）,銀屑?。▽こＰ豌y屑病、濃瘡性、紅皮型）,其他（各種疣、扁平型苔癬

10、、結(jié)節(jié)病）,四 幾種常見皮膚病的治療,? 瘙癢過敏性皮炎銀屑病座瘡感染傳染雄激素性脫發(fā),1.瘙癢,定義：瘙癢可見于各種皮膚的異常，例如是皮膚干燥引起的瘙癢，治療因疾病的差異很大。,瘙癢的治療藥物和方法,,膽固醇沉積性瘙癢應(yīng)該用考來烯胺，熊去氧膽酸，昂當(dāng)司瓊。 近年資料顯示，納美芬20mg每日兩次對沉積性瘙癢有效。紫外線B對尿毒癥性皮膚瘙癢最有效。癢疹很常見，表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)癢的團(tuán)塊的皮膚病，除局部和病灶內(nèi)使用類固醇

11、外，納曲酮每天50mg對癢疹有用。,2.過敏性皮炎,定義：是一種起源于嬰兒，兒童期炎癥性皮膚病，可一直持續(xù)到成年期。特點(diǎn)：出現(xiàn)癢性斑丘疹。分為三期：急性皮膚損害包括癢性的斑丘皰疹、風(fēng)團(tuán)。亞急性（丘疹和團(tuán)塊有表皮的脫落）慢性（團(tuán)塊比較厚而且干燥）治療：水化皮膚，減少微生物的繁殖，控制瘙癢，減少炎癥的反應(yīng)，去除病因。,過敏性皮炎的藥物治療,1.糖皮質(zhì)激素 局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以緩解炎癥，強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素主要用于手

12、足慢性嚴(yán)重的皮膚損害。低效的非氟化局部用糖皮質(zhì)激素短期用于面部。2.抗組胺藥非鎮(zhèn)靜類：西替利嗪、氯雷他定、鹽酸非那定。鎮(zhèn)靜類：鹽酸羥嗪（ATAAX），異丙嗪，苯海拉 明，賽庚定。多賽平是三環(huán)類抗抑郁藥，也有抗組胺的鎮(zhèn)靜作用，可用5%多賽平與輕中效的類固醇合用有效。 緩解嚴(yán)重的瘙癢。,例如扎魯司特20mg每天兩次對一些病人有幫助。 4、免疫抑制劑他克莫司-84年日本筑波大學(xué)從鏈霉菌鐵杉脂素分離得到。與

13、T細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，干預(yù)過敏性皮炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的活化過程。已用于腎、肝和心臟移植局部用藥正臨床試驗(yàn)，對頑固性過敏性皮炎顯示良好療效。,3、白三烯受體拮抗劑,銀屑病,3.銀屑病,定義：銀屑病是皮膚免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥引起的皮膚過度增生。臨床上導(dǎo)致鱗屑性紅斑（肘、膝蓋、頭皮）。銀屑病治療：局部用藥（1）潤滑劑、角質(zhì)松解劑尿素或水楊酸（2）煤焦油，煤焦油+290-320nm紫外線（UVB） 2%-5%煤焦油軟膏+UV

14、B（伐克曼療法），提高亞紅斑UVB的療效。焦油副作用：毛囊炎。,（3）鈣泊三烯-維生素D同類物，臨床上鈣泊三烯以軟膏制劑，每天2次用于軀體斑塊型銀屑病的治療。用藥后多數(shù)病人癥狀改善，此藥比皮質(zhì)類固醇倍他米松17戊酸酯更有效。（4）地蒽酚 地蒽酚的抗銀屑病的機(jī)制尚未明，推測可能與滅活線粒體而抑制細(xì)胞呼吸關(guān)。地蒽酚在C10部位有以氧化的中心，導(dǎo)致降解物的產(chǎn)生。是衣服和皮膚染色，（副作用）,是第一個(gè)用于治療銀屑病的局部用

15、維A酸，他佐羅汀可以與三種維A酸受體家族的受體結(jié)合。作用機(jī)制：可以抑制小鼠與細(xì)胞增殖和增生有關(guān)的鳥氨酸脫羧酶活性。在細(xì)胞水平，他佐羅汀可以減少上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，抑制角質(zhì)細(xì)胞角化。 他佐羅汀每天一次涂于干燥皮膚，可單獨(dú)使用，也可以與其他類固醇的激素聯(lián)合用于治療局限性的銀屑病。副作用：瘙癢，皮膚刺激。病人必需避免用藥部位用藥后立即暴露在日光或日光下。懷孕的婦女避免使用。,（5）他佐羅?。═AZORAC）,

16、（1）細(xì)胞毒性藥物：代表藥物--甲氨蝶呤 作用機(jī)制：抑制皮膚免疫反應(yīng)細(xì)胞，主要是T細(xì)胞通過抑制免疫反應(yīng)。 甲氨蝶呤緩解皮膚的炎癥反應(yīng)和增生。 臨床應(yīng)用：甲氨蝶呤可以治療很多病，例如銀屑病，尋常天皰瘡等。（2）阿昔曲丁/阿昔曲丁+PUVA（補(bǔ)骨脂-紫外線A） 阿昔曲丁是阿維A酯的主要代謝物，這兩種藥物都能有效用于治療包括膿皰性銀屑病和紅皮性在內(nèi)的銀屑病。阿昔曲丁是強(qiáng)烈的致畸藥。禁

17、 止用于懷孕的婦女和停止用藥后至少三年 內(nèi)有懷孕可能的婦女。,銀屑病的全身用藥,,（3）環(huán)孢素 環(huán)孢素可以抑制與銀屑病的病理生理有關(guān)的朗格漢斯細(xì)胞對抗反應(yīng)和肥大的細(xì)胞退化。不良反應(yīng)：腎功能損害和高血壓。（4）光化學(xué)療法 PUVA:補(bǔ)骨脂和UVA定義：8-甲氧補(bǔ)骨脂（P）和UVA治療嚴(yán)重的銀屑病病，簡稱PUVA。作用機(jī)制:口服PUVA的作用光譜在320~335nm之間產(chǎn)生兩種特征性光反應(yīng)。I型反應(yīng)參與

18、DNA中不依賴氧單功能和雙功能加和物，Ⅱ型反應(yīng)為氧依賴性的，參與激發(fā)的能量轉(zhuǎn)化為分子氧。 臨床應(yīng)用：美國和英國已進(jìn)行PUVA治療銀屑病的 研究，并獲得90%的初步的成效。,4.座瘡,局部用藥：維A酸和抗生素 維A酸作用：抑制毛囊上皮細(xì)胞的增生，減少初發(fā)粉刺形成時(shí)的角化過度，抑制炎癥反應(yīng)，增加其他局部用藥物的穿透性。全反式維A酸-角質(zhì)松解劑，可減少粉刺，理論上有致畸性，臨床大多不用于孕婦。阿

19、達(dá)帕林-人工合成的維生素A復(fù)合物，可以抑制炎癥的反應(yīng)。他佐羅汀-最新的治療座瘡的維A酸。維A酸+抗菌劑聯(lián)合使用療效優(yōu)于單獨(dú)使用，常規(guī)抗生素：紅霉素、克林霉素、過氧苯甲酰。 3%紅霉素+5%過氧苯甲酰混合克服座瘡桿菌藥。,座瘡的全身用藥,包括維A酸、激素和抗生素（1）異維A酸-用于嚴(yán)重的難治性座瘡的治療。 改善座瘡四種異常：減少皮脂分泌，使成熟的囊泡上皮細(xì)胞正?；?，減少座瘡桿菌數(shù)量，減輕炎癥反應(yīng)。經(jīng)典劑量：

20、1mg/kg/天，連續(xù)4-5個(gè)月。常見副作用：皮膚干燥、干眼癥、鼻出血，脫發(fā)和頭痛。重要副作用：致畸作用。女性患者使用前口服避孕藥并且懷孕測試為陰性，用藥期間以及停藥一個(gè)月內(nèi)不能獻(xiàn)血。（2）激素療法-月經(jīng)前座瘡的成年婦女，成年后發(fā)作或座瘡主要長在頸部、下巴及下面部的座瘡患者。螺內(nèi)酯，100-200mg 天。,（3）抗生素-減輕炎癥反應(yīng)的同時(shí)減少座瘡桿菌的克隆。常用：四環(huán)素、紅霉素、甲硝唑。 四環(huán)素-抑制炎癥作用，減少化學(xué)

21、趨化因子，減慢座瘡中的中性粒細(xì)胞的浸潤，同時(shí)具脂溶性可穿透油腺。 四環(huán)素衍生物：米諾環(huán)素、多西環(huán)素。 米諾環(huán)素比四環(huán)素更容易被胃腸道吸收，同時(shí)對光不敏感，但其副作用有眩暈、皮膚黏膜色素沉著。 多西環(huán)素主要缺點(diǎn)是對光敏感，所有四環(huán)素類抗生素，隨著使用時(shí)間的延長女性患者都會產(chǎn)生陰道念珠菌病。 紅霉素，與四環(huán)素類似，為脂溶性并且具有抗炎作 用。主要缺點(diǎn)是座瘡桿菌產(chǎn)生耐藥性。,細(xì)菌感染（系統(tǒng)的使用抗生素對絕

22、大多數(shù)的感染有效）病毒感染(①阿昔洛韋和伐昔洛韋常用于治療皮膚粘膜的單純性皰疹。鬼臼樹脂用于治療濕疣）真菌感染——————————————————————————————————病名 局部治療 口服用藥——————————————————————————————————局部體癬

23、 吡咯，丙烯胺 ——廣泛性體癬 —— 灰黃霉素、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑 足癬 吡咯，丙烯胺 灰黃霉素、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑 甲癬

24、 —— 灰黃霉素、特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑 局部念珠菌病 吡咯 局部花斑癬 吡咯，丙烯胺 廣泛性花斑癬 —— 酮康唑、伊曲康唑、氟康唑廣泛性皮膚黏膜念珠菌病 —— 酮康唑

25、 吡咯（咪康唑、益康唑） 丙烯胺（特比奈芬）,5.感染,,,6.傳染,體外寄生蟲傳染，例如體虱、疥癬。藥物治療：六氯苯-抗體外寄生蟲，涂在干燥皮膚，不能洗澡后立即使用，避免污染眼睛、嘴、傷口。撲滅司林：對體外的寄生蟲很有效。伊維菌素對疥瘡的治療很有效。,7.雄激素性脫發(fā),雄激素性脫發(fā)-常見的男女性脫發(fā)形式。治療藥物： 米諾地爾-治療高血壓藥物，并且發(fā)現(xiàn)與多毛癥有關(guān)。局部使用劑型是2%溶液

26、和5%溶液。 作用機(jī)制：米諾地爾可以使毛囊體積增大，頭發(fā)變粗，刺激并延長頭發(fā)的生長周期，使頭發(fā)數(shù)量增加。使用：2%米諾地爾用于治療兩性雄激素性脫發(fā)。2%與5%的溶液使用方法相同，1ml/次，2次/天，連續(xù)使用至少4個(gè)月。常見副作用：過敏性皮炎和刺激性皮炎，停藥 后消失。,非那雄胺：最新的治療雄激素性脫發(fā)藥物。1mg/天，兩年后能使超過80%的男性長出頭發(fā)，最初3個(gè)月就可以見到頭發(fā)的生長。 適用證：