藥理學(xué)-32章消化系統(tǒng)藥理

1、第32章 消化系統(tǒng)用藥,中藥藥理教研室 吳斐華,Drugs affecting gastrointestinal system,,1. 抗?jié)兯? 抗酸藥； 抑制胃酸分泌藥； 增強胃粘膜屏障功能的藥物； 抗幽門螺旋桿菌藥消化功能調(diào)節(jié)藥助消化藥止吐藥增強胃腸動力藥止瀉藥與吸附藥瀉

2、藥利膽藥,第一節(jié) 抗?jié)兯?(Antiulcerants),1、消化性潰瘍（peptic ulcer）的發(fā)病與粘膜局部損傷和保護機制之間的平衡失調(diào)有關(guān)。2、損傷因素（胃酸、胃蛋白酶和幽門螺桿菌）增強或保護因素（粘液/HCO3-屏障和粘膜修復(fù)）減弱，均可引起消化性潰瘍。,3、常見病史長期使用非甾體抗炎藥物；慢性感染幽門螺桿菌,第一節(jié) 抗?jié)兯?(Antiulcerants),1、消化性潰瘍：是指發(fā)生在胃和十二指腸的潰瘍，其發(fā)

3、病率為10%~12%； 發(fā)病機制： 與黏膜局部損傷因素和保護機制之間的平衡失調(diào)有關(guān)；2、抗消化性潰瘍藥作用： 減輕癥狀、促進愈合、防止復(fù)發(fā)或減少復(fù)概率,第一節(jié) 抗?jié)兯?抗?jié)兯幬锓诸? 抗酸藥； 抑制胃酸分泌藥； 增強胃粘膜屏障功能的藥物； 抗幽門螺旋桿菌藥,一、抗酸藥 Antacids 能中和胃酸，降低胃內(nèi)pH的弱堿性無機藥物。 作用持

4、久，不吸收，不產(chǎn)氣，不致腹瀉和便 秘，對胃粘膜及潰瘍面有保護和收斂作用。常用藥物有： 氫氧化鋁 aluminum hydroxide 氫氧化鎂 magnesium hydroxide 三硅酸鎂 magnesium trislicate 碳 酸 鈣 calcium carbonate 碳

5、酸氫鈉 sodium bicarbonate 僅中和已經(jīng)分泌的胃酸，不能調(diào)節(jié)胃酸分泌，非治療消化性潰瘍的首選藥。,二、抑制胃酸分泌藥胃酸由壁細胞分泌，受多種因素調(diào)節(jié)；胃酸是誘發(fā)消化性潰瘍的主要因素。H+-K+-ATP酶（質(zhì)子泵）包括： 1、H2受體阻斷藥； 2、 H+-K+-ATP酶抑制藥 3、 M受體阻斷藥； 4、胃泌素受體阻斷藥。,,最常用抑制胃酸分泌藥物,

6、,,Ⅰ,Ⅱ,基底側(cè),Ⅲ,靠腺腔的細胞膜,組胺、促胃液素和Ach對壁細胞的作用,固有膜中ECL:腸嗜鉻樣細胞,壁細胞,M R,H2R,CCK2 R,M R,重要調(diào)節(jié),1、H2受體阻斷藥H2R興奮→Cell內(nèi)cAMP↑→興奮H+—K+—ATP酶→促進胃酸分泌。阻斷H2受體： ①基礎(chǔ)胃酸，夜間胃酸分泌均↓； ②抑制胃泌素、進食、迷走神經(jīng)興奮藥引起的胃酸分泌； ③胃蛋白酶分泌也↓。

7、 入睡前服用，治療十二指腸潰瘍的首選,西咪替丁 Cimetidine臨床應(yīng)用： 消化性潰瘍，上消化道出血，促胃液素分泌瘤。不良反應(yīng)： 發(fā)生率1—5%。 一般； C.N.S：焦慮、定向障礙、幻覺； 內(nèi)分泌：抗雄激素，促催乳素分泌； 其它：心動過緩、肝、腎損害，WBC↓； 肝藥酶抑制作用。,2、H+-K+-ATP酶抑制藥H+-K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵（ H+

8、泵）α亞單位由1033-1034個AA組成 β亞單位由300個AA組成→貯于parietal Cell的管狀囊泡和分泌管上→有 H+、Mg2+、ATP存在時→H+-K+-ATP酶被磷酸化→H+移至胞外，K+移至壁細胞內(nèi)→胃酸分泌。該酶是多種胃酸分泌刺激的效應(yīng)環(huán)節(jié)，影響該酶的藥物作用強大。,,異二聚體,奧美拉唑 Omeprezole弱酸性的苯并咪唑類化合物，在酸性的parietal Cell分泌小管內(nèi)，轉(zhuǎn)化為次磺酸和亞磺酰

9、胺，后者與H+-K+-ATP酶α亞單位共價結(jié)合使酶滅活，抑制胃酸和胃蛋白酶分泌。對胃泌素、組胺、Ach、食物等因素誘發(fā)的均可抑制。 24 h抑制率達95%；清晨口服20 mg可控制胃內(nèi)pH在3以上達16-18 h；大劑量可達無酸狀態(tài)；有抗幽門螺旋桿菌作用。,臨床應(yīng)用： 胃及十二指腸潰瘍； 反流性食道炎有效率達75%-85%。不良反應(yīng)：發(fā)生率約1.1~2.8% 一般；

10、 皮疹、外周神經(jīng)炎、性激素紊亂； W.B.C↓，肝損、偶見； 連續(xù)用藥≯8周。,,上市的質(zhì)子泵制劑:,奧美拉唑（omeprazole,1987-1988年瑞典上市）、蘭索拉唑（2代，lansoprazole,1992年法國上市）、泮妥拉唑（3代，pantoprazole,1994年南非上市）,雷貝拉唑（ 3代， rabeprazole,1998年美國上市）。,,泰妥拉

11、唑(tenatoprazole,2003年上市) 日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯(lián)合研制開發(fā)的一種新型胃H＋-K＋－ATP 酶抑制劑,.,阿斯特拉－捷利康公司的奧美拉唑， 1996年成為世界頭號暢銷藥，銷售額約34億美元，2001年銷售額達約60億美元。,3、M受體阻斷藥 哌侖西平 pirenzepine藥理作用： 抑制M1受體，對M2受體也有阻斷； 抑制胃酸分泌作用，但弱于

12、H泵抑制劑； 阻斷Ach對胃粘膜中ECL細胞的激動作用，減少His釋放； 抑制G細胞MR激動作用，減少胃泌素釋放； 解痙作用。目前少用于潰瘍治療。,,4、胃泌素受體阻斷藥 丙谷胺特點： 抑制胃酸分泌； 促進胃粘膜粘液合成； 增強粘液-碳酸氫鹽屏障 用于胃、十二指腸潰瘍和胃炎； 療效差，很少單獨使用； 偶爾有

13、口干、失眠等癥狀。,三、增強胃粘膜屏障功能藥物,胃粘膜屏障:細胞屏障和粘液-碳酸氫鹽屏障.前列腺素：激活胃粘膜層上前列腺素（PGE2，PGI2)受體，促進粘液和HCO3-分泌；增加胃粘膜血流量，促進損傷創(chuàng)面的愈合。COX-1存在于胃腸粘膜，產(chǎn)生前列腺素。增強胃粘膜屏障藥物：增強細胞屏障和粘液-碳酸氫鹽屏障或二者的增強效應(yīng)而抗?jié)儭?4,粘膜表面的上皮細胞分泌粘液和HCO3-;前列腺素激活基側(cè)膜的PGE2和PGI2 R，促進粘液和

14、HCO3-分泌,米索前列醇 misoprostol與胃壁細胞和胃粘膜的前列腺素受體結(jié)合可刺激胃粘液和HCO3-分泌→維持粘膜細胞完整性①抑制基礎(chǔ)胃酸分泌；②抑制組胺、胃泌素，食物刺激所致胃酸分泌；③胃蛋白酶分泌↓。 有較強的保護作用。,臨床應(yīng)用： 胃、十二指腸潰瘍、胃炎所致出血； 非甾體抗炎藥所致胃粘膜損傷、潰瘍，防止復(fù)發(fā)。 不良反應(yīng)： 輕； 興奮子宮，致流產(chǎn)，孕婦禁用。,硫糖鋁,與潰瘍面的親

15、和力是正常粘膜的6倍，形成保護屏障；促進胃和十二指腸粘膜合成PGE2；增強表皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子作用，使之聚集于潰瘍區(qū)，促進潰瘍愈合；抑制幽門螺桿菌繁殖，阻止該菌的蛋白酶和脂酶對粘膜的破壞。,,【注意事項】在酸性環(huán)境中發(fā)揮作用，不宜與堿性藥合用；與布洛芬、吲哚美鋅、氨茶堿、四環(huán)素、地高辛合用，能降低上述藥物的生物利用度； 減少甲狀腺素的吸收。[臨床應(yīng)用]治療消化性潰瘍、反流性食管炎、慢性糜爛性胃炎等,麥滋林

16、marzulene,增加PGE2合成，粘液合成，促進粘膜細胞增殖----------------- （99%谷氨酰胺）抗炎，抑制胃蛋白酶活性。 ----0.3%的水溶性“奧”。,四、抗幽門螺桿菌藥： 我國感染率達60%； 城市為50%； 農(nóng)村為68.8%； 26萬人/年死于胃癌,幽門螺桿菌（ G-厭氧菌）與以下胃腸疾病密切相關(guān)：慢性胃炎

17、；消化性潰瘍；胃癌；胃黏膜相關(guān)性淋巴樣組織樣惡性淋巴瘤。清除幽門螺桿菌可明顯降低十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)率甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、抗胃酸分泌藥等為常用藥。單一應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，2-3種聯(lián)合用藥。,根除幽門螺桿菌三聯(lián)療法方案,1、質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林1500-2000mg/d+甲硝唑 800mg/d或呋喃唑酮200mg/d 7-14天2、質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素500-1000mg/d+阿莫西林2000mg/d或甲硝唑 80

18、0mg/d或呋喃唑酮200mg/d 7天3、枸櫞酸鉍鉀480 mg/d+克拉霉素500mg/d甲硝唑 800mg/d或呋喃唑酮200mg/d 7天/////////////,第二節(jié) 消化功能調(diào)節(jié)藥,一、助消化藥-----用于消化不良 為消化液成分或為促進消化液分泌藥: 稀鹽酸； 胃蛋白酶；胰酶；干酵母Yeast tablets ：尚含多種B族維生素乳酶生：分解糖類，產(chǎn)生乳酸,二、止吐藥,參與嘔吐

19、反射：嘔吐中樞和化學(xué)催吐感受區(qū)H1 受體阻斷藥M 受體阻斷藥多巴胺（D2）受體阻斷藥5-HT3 受體拮抗藥,,1、H1 受體阻斷藥如苯海拉明，中樞鎮(zhèn)靜和止吐，防治暈動病。2、M 受體阻斷藥東莨菪堿、阿托品阻斷嘔吐中樞和外周反射途徑中MR，降低迷路感受器的敏感性和抑制小腦前庭通路的傳導(dǎo)，抗暈動病。,3、多巴胺受體阻斷藥,--甲氧氯普胺metoclopramide〔作用〕CNS：作用于中樞化學(xué)感受區(qū)（CTZ），阻斷D2

20、受體，高劑量阻斷5-HT3 受體;外周：胃腸道，促進運動，增加賁門括約肌張力，松弛幽門，加速胃排空和腸內(nèi)容物運動〔應(yīng)用〕 慢性功能性消化不良引起的胃腸運動障礙。〔不良反應(yīng)〕錐體外系癥狀。,多潘立酮domperidone（嗎丁啉）,阻斷上消化道的D2受體；具有胃腸推動和抗嘔吐作用；不易通過血腦屏障，故錐體外系反應(yīng)罕見。用于治療慢性食后消化不良、惡心、嘔吐和胃潴留，對中度化療藥引起的嘔吐有效。,4、5-HT3 受體拮抗藥,

21、昂丹司瓊ondansetron競爭性拮抗CNS和胃腸道5-HT3受體；明顯抑制抗癌藥順鉑所致的嘔吐；療效優(yōu)于甲氧氯普胺。,三、增強胃腸動力藥,MR激動藥：氨甲酰膽堿膽堿酯酶抑制劑：新斯的明D2R阻斷藥：甲氧氯普胺5-HT4R激動藥：西沙比利,四、止瀉藥,阿片制劑：非細菌感染性腹瀉；地芬諾酯：合成哌替啶衍生物，主作用于胃腸μ-R，CNS副作用小。用于功能性腹瀉；鞣酸蛋白：凝固、沉淀腸粘膜表面蛋白質(zhì)，收斂作用；藥用炭：吸附

22、劑，起止瀉和阻止毒物吸收作用,五、瀉藥,1、刺激性：酚肽，蒽醌類；用于急、慢性便秘，腹部X線、內(nèi)窺鏡檢查及術(shù)前排空 腸內(nèi)容物等。2、滲透性：硫酸鎂，乳果糖；主要用于排除腸內(nèi)毒物及某些驅(qū)腸蟲藥服后連蟲帶藥一起排出3、潤滑性：液體石臘。適用于老人、痔瘡及肛門手術(shù)等患者。,六、利膽藥,促進膽汁分泌或膽囊排空藥物；常涉及膽汁酸。 一般用于膽石癥、膽囊炎的治療。茴三硫：增加膽酸、膽色素及膽固醇等固體成分的分泌 直接興奮肝細