非內分泌患者的血糖管理

1、,,目 錄,糖尿病病因概述糖尿病患者應激期血糖管理心血管疾病住院患者降糖方案,糖尿病的認識不斷加深——從“消渴癥”到“八重奏 ”,《黃帝內經(jīng)》（公元前500年～公元前400年）最早記載， 漢代《金匱要略》（公元前206年～公元前220年）:“其人消渴，小便反多，一日飲水一斗，小便一斗?！惫?00年，古印度醫(yī)學文件記載“蜜糖味的尿”羅馬時代（公元130～201）的醫(yī)學書籍中第一次使用“糖尿病”這個詞,Diabete

2、s （希臘語）“排尿如虹吸管”,Mellitus （拉丁語）“甘甜如蜜”,,,,,,,,,高血糖,腸促進胰素分泌減少,神經(jīng)傳導異常,肝糖產生增加,胰島素分泌減少,葡萄糖攝取減少,脂解作用增加,腎臟葡萄糖重吸收增加,糖尿病的認識不斷加深——從“消渴癥”到“八重奏 ”,Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture,胰高糖素生成增加,,β細胞功能減退是2型糖尿病進展的主要原因,多數(shù)常規(guī)治療方法無法改

3、變β細胞功能,Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008,,,,,1980年 30萬全人群蘭州標準,0.67%,,1994年 21萬 25－

4、64歲WHO1985,2.28%,2002年 10萬 ≥18歲WHO1999,,城市4.5% 農村1.8 %,糖尿病患病率,2010中國2型糖尿病防治指南，Yang WY, et al. NEJM 2010;362:1090-101,,2007-08年 4.6萬≥20歲WHO1999,9.7%,中國糖尿病發(fā)展迅速最新調研顯示：中國糖尿病患者的人數(shù)接近1個億,,Sep 4th, 2013…,Presentation

5、title,Date,7,2 型糖尿病自然史和并發(fā)癥風險,DeFronzo R. Diabetes Care. 1992;15:318-368. Haffner S, et al. Diabetes Care. 1999;22:562-568. Haffner S, et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.,在胰島素抵抗的人群中，胰島素信號傳導缺陷和動脈粥樣硬化的加快之間的關系,Defronzo

6、R. Diabetes 2009, 58: 773,,2 型糖尿病和代謝綜合征,,,胰島素 抵抗,大血管疾病,Matfin G. Ther Adv Endocrinol Metab 2010; 1: 39-45.,2 型糖尿病患者與無糖尿病患者心血管疾病死亡率的比較,Krolewski et al. Am J Med. 1991;90(suppl 2A):56S-61S.,隨訪年數(shù),女性,,,4–5 x,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,60,50,40,30,20,10,0,0–3,4–7,8–11,12–15,16–19,20–23,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,男性,50,40,30,20,10,0,0–3,4–7,8–11,12–15,16–19,20–23,,,,糖尿病,千人死亡率,千人死亡率,隨訪年數(shù),,,無糖尿病,2x,,,隨著HbA1c升高，并發(fā)癥危險明顯增加,DCCT研究：伴隨HbA1C的升高，視網(wǎng)膜病變、

8、腎損害、神經(jīng)病變和微量白蛋白尿相對風險升高,Skyler. Endocrinol Metab Clin.1996;25:243-54.,糖尿病并發(fā)癥令人擔憂…,糖尿病腎病,增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變,糖尿病足,,,,1.International Diabetes Federation (IDF), Diabetes Atlas, 3rd edition. 2.Hurst and Lee. Ann Intern Med 2003;139

9、:824–34.3.LEA Study Group. Diabet Med 1995;12, pp. 14–8. 4.Sheetz and King. JAMA 2002;288:2579–88.,,新型糖尿病治療藥物不斷涌現(xiàn),強化降糖治療對大血管并發(fā)癥的效果各異,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865 Holman RR. N E

10、ngl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-1589Gerstein HC, et al. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559Patel A, et al. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;35

11、8:580-591Griffin SJ, et al. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-167,,,,,,,,,,,,,,,,UKPDS的歷史,16,1977,1982,1988,1991,1994,1997,2007,招募,（5個中心）,（15個中心）血糖研究 Ⅰ,血壓研究（1987）,（8個中心）血糖研究 Ⅱ,阿卡波糖研究,隨訪研究（前5年為門診隨訪,后5年為問卷隨訪）,前期由Pro. Rober

12、t Turner領導,后期由Rury Holman領導,小結,目 錄,糖尿病病因概述糖尿病患者應激期血糖管理心血管疾病住院患者降糖方案,應激期的血糖管理相對復雜,胰島素拮抗激素分泌增加應激誘因患者的焦慮狀態(tài)糖原分解↑ ，肝糖輸出↑炎癥因子過度釋放血管加壓素↑泌乳素↑蛋白質、脂肪分解↑圍手術期禁食手術創(chuàng)傷低血糖發(fā)生率高,術前糖代謝因素評估的重要性,發(fā)現(xiàn)未診斷的DM患者控制高血糖可改善不良預后24hU-A

13、lb和U-Pro定量預防糖尿病急性并發(fā)癥發(fā)生DKA高血糖高滲狀態(tài)低血糖乳酸性酸中毒,手術患者圍手術期血糖控制目標,擇期手術者，血糖控制在7-10mmol/L；眼科手術者，血糖控制在5.8-6.7mmol/L;老年患者、急性心肌梗死患者、腦出血或腦梗死急性期患者應適當放寬目標；FBG>10.0mmol/L或隨機血糖>13.9mmol/L或術前糖化血紅蛋白>9%的非急診手術應予推遲；酮癥酸中毒、高滲性高血

14、糖狀態(tài)者禁忌手術,,小結,目 錄,糖尿病病因概述糖尿病患者應激期血糖管理心血管疾病住院患者降糖方案,非急診住院患者高血糖的監(jiān)測,建議對所有有糖尿病病史的患者在入院時進行評估。無糖尿病病史但入院血糖大于7.8 mmol/L者監(jiān)測末梢血糖24～48小時。若血糖始終高于7.8 mmol/L應持續(xù)監(jiān)測并干預。非糖尿病患者因藥物或治療引發(fā)的高血糖（如接受糖皮質激素、奧曲肽，腸內或腸外營養(yǎng)）建議監(jiān)測末梢血糖24～48小時，若血糖始終高

15、于7.8 mmol/L應持續(xù)監(jiān)測并干預。建議所有已確診的糖尿病患者和高血糖患者檢測HbA1c。,,,2012年美國內分泌學會臨床實踐指南解讀,非急診住院患者的血糖控制目標,一般來說，血糖目標為餐前血糖低于7.8mmol/L，隨機血糖或餐后兩小時血糖低于10.0mmol/L。根據(jù)具體的臨床情況可適當調整血糖目標。在血糖控制穩(wěn)定且不發(fā)生低血糖的前提下，可采用更低的血糖目標值；而對于低血糖風險高或預期壽命有限的患者，可放寬目標值（11.1

16、 mmol/L）。當血糖水平低于5.6mmol/L時，應重新評估降糖方案，而血糖水平＜3.9mmol/L時應考慮改變降糖策略。,,2012年美國內分泌學會臨床實踐指南解讀,非急診住院患者的血糖控制目標,非妊娠、非手術住院患者對于新診斷、病程較短、無并發(fā)癥或嚴重伴發(fā)疾病的非老年（＜65歲）糖尿病患者，如其治療依從性好，既往降糖治療期間無低血糖及增重等不良反應發(fā)生，且有醫(yī)療條件和健康需求者，建議采用嚴格標準。 嚴格控制：

17、FBG 4.4-6.0mmol/L PBG 6.0-8.0mmol/L,,非急診住院患者的血糖控制目標,對于低血糖高?；颊?，糖尿病病程＞15年、有無感知性低血糖病史、有嚴重伴發(fā)疾病（如肝腎功能不全或全天血糖波動較大，并反復出現(xiàn)低血糖癥狀）者，已患有心腦血管疾病的患者，超老年（≥80歲）患者，預期壽命＜5年患者，建議采用寬松目標 寬松控制：FBG 8-10mmol/L

18、 PBG 8-13.9mmol/L,,非急診住院患者的血糖控制目標,低血糖與ACS患者的不良預后密切相關住院期間一次血糖水平低于3mmol/L者遠期死亡的相對危險度增加93%入院時存在低血糖者其30天死亡率與心肌梗死發(fā)生率均顯著增加,,非急診住院患者的血糖控制目標,,對于疑似或確診的ACS患者，首次就診時應檢測其血糖水平。血糖水平超過10mmol/L的ACS患者應盡快啟動降糖治療，ICU內患者應將血糖控制

19、在5-7.8mmol/L，但應注意避免低血糖發(fā)生。,,,冠心病患者合并高血糖診療流程圖,治療原則,,1、飲食控制——醫(yī)學營養(yǎng)治療（medical nutrition therapy，MNT） 作為糖尿病及高血糖住院患者血糖管理的一部分，貫穿整個住院期 間的治療措施。2、入院過渡期 可延續(xù)住院前治療方案，根據(jù)實際情況適當調整劑量或稍作調整。3、藥物治療4、出院過渡期 若患者住

20、院前血糖控制較好且無禁忌證，出院后可繼續(xù)原方案。 至少在出院前一天開始啟用過渡期的胰島素治療方案，以便評估該 方案的效果和安全性。 出院后內分泌科隨診。,2012年美國內分泌學會臨床實踐指南解讀,,,2013版中國糖尿病防治指南初始胰島素治療建議,,應用指征1型糖尿病2型糖尿病口服藥物無效成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病繼發(fā)性糖尿?。阂仍葱蕴悄虿　⒏卧葱蕴悄虿〉群?/p>

21、并嚴重慢性并發(fā)癥、肝腎功能不全應激情況下，如大型手術、外傷、嚴重感染等,一、胰島素,胰島素的發(fā)展史已有80余年,不同物種胰島素氨基酸組成上的差別,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,

22、Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,,,,,,S,,S,,,S,,S,,S,S,門冬胰島素類似物,Insulin detemir,注射用制劑口服制劑噴霧劑滴鼻劑栓劑,胰島素制劑種類,包腸溶衣制劑加酶抑制劑或保護劑加入吸收促進劑微球或毫微囊脂質體微乳,口服胰島素,,動物胰島素（

23、牛、豬、牛-豬混合胰島素）基因重組的人胰島素基因重組的人胰島素類似物,,超短效胰島素(諾和銳、優(yōu)泌樂)短效胰島素(諾和靈R、優(yōu)泌林R、RI)中效胰島素(諾和靈N、優(yōu)泌林N、NPH)長效胰島素(甘精胰島素、地特胰島素、PZI) 預混胰島素(諾和靈30R或50R、諾和銳30、優(yōu)泌樂25、 優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R等),按作用時間：,按來源：,,,胰島素制劑分類,每日1次方案(1),適用人群生活方式干預及兩種或

24、兩種以上口服降糖藥最大有效劑量治療后HbA1c≥7.0%的患者 長效胰島素類似物 - 甘精胰島素 - 地特胰島素預混胰島素的選擇低預混人胰島素低預混胰島素類似物中預混人胰島素中預混胰島素類似物,每日1次方案(2),起始劑量0.2u/(kg.d)晚餐前注射根據(jù)患者情況作適當調整注意事項若HbA1c或空腹血糖仍不達標，可改為每日2次治療方案或參考1-2-3次方案預混人胰島素應在餐前30分鐘皮下注射

25、，預混胰島素類似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射根據(jù)患者具體情況選擇預混胰島素，中預混胰島素主要針對餐后血糖升高明顯的患者可根據(jù)患者具體情況調整口服降糖藥,每日1次預混胰島素類似物注射患者的SMBG*方案,*SMBG：自我血糖監(jiān)測注：“√”表示需測血糖的時間,每日2次方案(1),適用人群新診斷T2DM患者，HbA1c≥9.0%同時合并明顯臨床癥狀生活方式干預及兩種或兩種以上口服降糖藥次大有效劑量治療后HbA1c≥9.0%的患者

26、口服降糖藥聯(lián)合基礎胰島素治療后HbA1c≥7%而空腹血糖已達標的患者預混胰島素的選擇低預混人胰島素低預混胰島素類似物中預混人胰島素中預混胰島素類似物,,每日2次方案(2),起始劑量適用人群前2種，0.2-0.4u/(kg.d)或10-12u/d，按1：1分配到早餐前和晚餐前 適用人群第3種，基礎胰島素與預混胰島素以1：1.3的比例進行劑量轉換，按1：1分配到早餐前和晚餐前 注意事項用預混胰島素每日2次治療方案時，不建

27、議同時使用胰島素促泌劑 可繼續(xù)使用二甲雙胍或葡萄糖苷酶抑制劑，視患者個體情況決定是否停用TZD類藥物按時、定量進餐及規(guī)律運動，預混人胰島素應在早晚餐前30分鐘皮下注射，預混胰島素類似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射 中預混胰島素主要針對餐后血糖升高明顯的患者若低預混人胰島素每日2次治療的患者餐后血糖＞8 mmol/L，可等劑量改為低預混胰島素類似物；或根據(jù)具體情況改為中預混人胰島素或中預混胰島素類似物,,每日2次預混胰島素注射患

28、者的SMBG方案,中國血糖監(jiān)測臨床應用指南（2011年版）,每日1-2次預混胰島素劑量調整方案,注：通常每3－5天調整1次，每次調整1－4u，直至血糖達標,每日3次方案(1),適用人群預混胰島素每日2次治療后HbA1c≥7.0%的患者血糖控制不達標，需要基礎+餐時胰島素強化治療，但不愿意接受該治療方案的患者 預混胰島素的選擇低預混胰島素類似物中預混胰島素類似物,每日3次方案(2),起始劑量適用人群第1種，早晚餐前等劑量轉換

29、，午餐前加2-4u或每天胰島素總量的10%，并可能需要減少早餐前的劑量2-4u 適用人群第2種，根據(jù)具體情況決定注意事項如果預混胰島素從每日2次增加至每日3次時，建議將預混人胰島素改為預混胰島素類似物若低預混胰島素每日2次治療，HbA1c≥7.0%，早餐后血糖＜10mmol/L，可調整為低預混胰島素類似物每日3次；若早餐后血糖＞10mmol/L的患者，則可調整為中預混胰島素類似物每日3次治療預混胰島素類似物可在餐前即刻注射或

30、餐后立即注射對于中預混胰島素類似物每日3次治療患者，如果餐后血糖控制好而空腹血糖＞6mmol/L時，可將晚餐前調整為低預混胰島素類似物,每日3次預混胰島素類似物注射患者的SMBG方案,注：“○”表示可省去的測血糖時間,(1-2-3次)方案(2),起始劑量,每日1次：10-12u，晚餐前注射，根據(jù)早餐前血糖調整劑量,治療后HbA1c或餐前血糖不達標，則早餐前加用預混胰島素類似物3-6u，根據(jù)晚餐前和空腹血糖調整早餐前和晚餐前劑量,如果

31、治療后HbA1c或午餐后血糖不達標，則午餐前加用預混胰島素類似物3u或將早餐前劑量按1：1分配到早午餐前，根據(jù)午餐后（或晚餐前）血糖調整午餐前劑量,,,注：通常每3－5天調整1次，每次調整1－4u，直至血糖達標,預混胰島素治療流程,**,注：# 表示兩種或兩種以上口服降糖藥最大有效劑量 * 不建議同時使用胰島素促泌劑 ** 當HbA1c≥9.0%時，建議預混胰島素每日2次起始,預混胰島素治療的注意事項

32、,T2DM患者的血糖控制目標因患者的年齡、合并癥、并發(fā)癥等不同而異 應綜合考慮患者病情、經(jīng)濟等因素，選擇適合患者的治療方案已合并心腦血管疾病或其他危險因素的T2DM患者，應當采取穩(wěn)妥安全的降糖治療措施和目標值，盡量避免低血糖的發(fā)生 在胰島素治療期間，如有低血糖表現(xiàn)時需隨時測血糖；如出現(xiàn)不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖時，應監(jiān)測夜間血糖(如3am血糖),胰島素泵和靜脈微泵輸注胰島素控制血糖,閉環(huán)胰島素泵示意圖,,,顯示屏,功能鍵,

33、胰島素,,,,,,,動態(tài)血糖儀,,,,二、口服降糖藥物的分類,,,,,,,,,,,,,,,分類,磺脲類,格列奈,噻唑烷二酮,雙胍類,DPP-4抑制劑,GLP-1類似物,,,去極化,,,,KATP,+,140 Kd,65Kd,磺脲類受體示意圖,,,,,,,ATP 結合位點,,Kir 6.2,SUR 1,,,,SUR,,,,,,,,,Kir 6.2,?-細胞鉀通道,4個 SUR-Kir 單位構成了 K+ 通

34、道,,,,,,SUR,,,,,,,,,Kir 6.2,?-細胞鉀通道,4個 SUR-Kir 單位構成了 K+ 通道,,磺脲類藥物受體存在的部位,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.,1. Diabetes 47:345–351, 1998 2. J.F. Jo

35、urnal of Diabetes and Its Complications 14(2000) 192-196,促泌劑因所含基團的差異而與SUR1不同位點結合情況不同：S——磺脲基團結合位點B——苯胺酸基團結合位點結合1個位點的促泌劑：具有快速結合快速解離的特征,,格列本脲 格列美脲 格列吡嗪,格列齊特,β細胞上的磺脲受體,SUR1/ Kir6.2,S,米格列奈 瑞格列奈,D860,,,,,,,達美康®緩釋片

36、——不含苯胺酸基團,高選擇與胰腺磺脲受體結合,達美康®緩釋片,甲苯磺丁脲,格列本脲,格列美脲,British Journal of Pharmacology (2001) 133, 193 ± 199,,,無選擇性結合：如格列本脲和格列美脲高選擇性結合：如達美康®緩釋片,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰腺 ?-細胞,心肌,血管平滑肌,生理刺激,在2型糖尿病關閉通

37、道,在心肌缺血患者開放通道,在心肌缺血患者開放通道,神經(jīng)遞質,治療目的,組織,反應,肌肉松弛,擴血管作用,,胰島素分泌,,縮短反應預期,心臟作功,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

38、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,缺氧,缺氧,高血糖,,保護作用,保護作用,,當心肌和血管平滑肌缺血時，開放通道，起保護作用，而高血糖時，關閉通道假如一個藥物沒有高選擇性，都關閉通道？勢必會引起心肌等器官缺血。,

39、高選擇，不影響心肌缺血,SUR-1,SUR-2A,SUR-2B,Gribble FM,Ashcroft FM. Diabetologia. 1999. 42:845-8Song DK, Ashcroft FM. Br J Pharmacol. 2001. 133:193-9M. Dabrowski, Diabetologia 2001;44:747-756,達美康緩釋片高選擇性作用于胰腺SUR1受體，有利于心臟保護,EC50 SU

40、R2A/SUR1：比值越高，選擇性越高,Ki：抑制系數(shù)，單位：nM,*,,低血糖,水腫,,心血管不良反應有爭論,,主要副作用,,可能的副作用,,--誘發(fā)因素：進餐延遲、體力活動加劇、藥物劑量過大 --年老體弱，長效制劑用量偏大者可發(fā)生嚴重低血糖,,,UGDP研究認為磺脲類藥物能關閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應,磺脲類藥物的副作用,,α- 葡萄糖苷酶抑制劑,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,,2型糖

41、尿病，可與其他降糖藥合用；可用于1型糖尿病的治療,HbAlc下降0.5-0.8%,腸道炎癥伴消化吸收不良者；血肌酐>176.8umol/L；肝功異常；感染、發(fā)熱；嚴重造血系統(tǒng)功能障礙；孕婦兒童,胃腸道反應，腹脹、排氣。偶見轉氨酶增高,,,,,適應癥,副作用,禁忌癥,降糖療效,α-葡萄糖酐酶抑制劑,α-葡萄糖苷酶抑制劑,,,2000,1960,,,,GLP-1被發(fā)現(xiàn),,發(fā)現(xiàn)exendin-4,,,1930,,1980,

42、,,,1970,1990,發(fā)展為治療2型糖尿病的藥物,,,,定義促胰素,確定促胰島素分泌的效應,命名‘腸－胰軸’,腸促胰素及腸－胰素軸進一步被定義,,腸促胰素治療臨床藥物獲批*,,2009,1987,,,2012,,GLP-1發(fā)現(xiàn)25周年,,三、腸促胰素治療,DPP-4酶抑制劑24小時延長內源性GLP-1活性,釋放 腸促胰島激素,,,腸道,活性GLP-1 和GIP,GLP-1對不同靶組織具有多重積極作用,心臟保護作用心臟輸出,,,大

43、腦神經(jīng)保護作用食欲,,,胰島素分泌和合成β細胞新生β細胞凋亡α細胞胰高糖素分泌,,,,胃,胃排空,,葡萄糖輸出,,胰島素敏感性,,胰腺,肝臟,心臟,肌肉,腸道,,Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;2131–57,血糖,,腸促胰素的治療已有多種藥品,,GLP-1受體激動劑,,,,DPP-4抑制劑,小結,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Thanks for