藥品生產(chǎn)場地變更

1、藥品生產(chǎn)場地變更、變更控制及有關(guān)問題探討,實(shí)施GMP的目的：確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。 那么如何使整個生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實(shí)施的水平不下滑，能夠達(dá)到最大限度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的目的呢? 建立、執(zhí)行有效的變更控制是重要手段之一。,變更的定義：,指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的產(chǎn)品

2、在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。 這些變化可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。包括產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用，整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)任何與原來不同的規(guī)定和做法。,變更控制涉及的方面,,變更控制,對于產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）或過程的可重復(fù)性（如驗(yàn)證、流程）均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進(jìn)行評價、文件記錄的修訂、審核、批準(zhǔn)和跟蹤確

3、認(rèn)的管理活動?！?1、對產(chǎn)品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）■ 2、對制造可重復(fù)性有影響的活動控制。,為什么要進(jìn)行變更控制？（A）,1、確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。2、確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果。3、從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。4、變更管理體系強(qiáng)調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查。5、便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。6、為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)

4、信息。,為什么要進(jìn)行變更控制？ （B）,7、建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風(fēng)險，進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量，8、對促進(jìn)我國在新形勢下的藥品生產(chǎn)管理、技術(shù)提高以及加速我國藥品行業(yè)與國際市場的接軌、融合均有積極意義。,變更分類,根據(jù)藥品管理相關(guān)法規(guī)的要求以及對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)的影響程度可分為三類：I類： 微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。II類： 中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明

5、變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。III類：重大變更，需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。,I類變更（微小變更）,1、文件的變更2、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更3、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換4、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變5、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）6、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變7、以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料如打包帶供應(yīng)商的改變等,,這類變更由

6、企業(yè)自已控制,,不需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn),II類變更（中度變更）,這類變更企業(yè)要根據(jù)相關(guān)要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案。 如：關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等,III類變更（重大變更）,這類變更必須按照法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。包括：① 原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更② 制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更③ 直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更(如生產(chǎn)場地的變更)————指大型變更④ 新增藥

7、品規(guī)格等變更。,企業(yè)應(yīng)建立變更控制程序，對變更進(jìn)行分類，規(guī)定各類變更的控制方法和變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施流程，并指定專人負(fù)責(zé)變更控制工作，變更控制程序由受權(quán)人批準(zhǔn)。,提出變更申請的部門自行評估、審核、實(shí)施，變更完成后報質(zhì)量管理部門備案,對藥品質(zhì)量無影響 （Ⅰ 類變更）,對藥品質(zhì)量有影響,按II、III類變更程序執(zhí)行,,,,藥品生產(chǎn)場地變更應(yīng)遵循的基本原則（A）,（一）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則藥品生產(chǎn)場地的變更研究是一個驗(yàn)證的過程，

8、藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)通過特定的驗(yàn)證過程將一個已被驗(yàn)證的穩(wěn)定的藥品生產(chǎn)技術(shù)由原生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移到新生產(chǎn)場地。,藥品生產(chǎn)場地變更應(yīng)遵循的基本原則（A） 因此，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，全面和準(zhǔn)確地了解藥品的研發(fā)和生產(chǎn)、藥品的性質(zhì)等，充分考慮場地變更可能引發(fā)的關(guān)鍵工藝參數(shù)變化對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，對變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個方面進(jìn)行對比研究，確認(rèn)工藝參數(shù)控制范圍的合理性，為

9、工藝驗(yàn)證提供策略，確保產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移至新生產(chǎn)場地后能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。,藥品生產(chǎn)場地變更應(yīng)遵循的基本原則（B）,（二）風(fēng)險管理原則??藥品生產(chǎn)場地變更可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，存在不同程度的風(fēng)險。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)識別藥品生產(chǎn)場地變更可能帶來的風(fēng)險，根據(jù)藥品的性質(zhì)、生產(chǎn)場地變更涉及的范圍和程度，對藥品安全性和有效性的可能影響程度，以及生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系和檢查歷史情況等

10、，綜合評估生產(chǎn)場地變更的風(fēng)險高低，并根據(jù)風(fēng)險分類開展相應(yīng)的變更研究，對變更過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素進(jìn)行控制。,藥品生產(chǎn)場地變更應(yīng)遵循的基本原則（C）,（三）質(zhì)量等同性原則 生產(chǎn)場地變更前后的藥品質(zhì)量應(yīng)當(dāng)?shù)韧话闱闆r下，生產(chǎn)場地的變更不應(yīng)改變藥品的處方工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)，新場地的藥品原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應(yīng)與原場地保持一致，通過對變更前后藥品關(guān)鍵工藝控制參數(shù)的對比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否等同

11、，必要時需進(jìn)行等效性研究——（III類變更）,藥品生產(chǎn)場地變更應(yīng)遵循的基本原則（D）,（四）GMP符合性原則 生產(chǎn)場地發(fā)生變更的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮新場地的GMP符合性，新場地的技術(shù)人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力以及質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、檢測設(shè)備等質(zhì)量保證體系能否滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的需要，確保藥品生產(chǎn)符合GMP的要求。對于具體藥品的生產(chǎn)場地變更是否需要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，應(yīng)在對產(chǎn)品的性質(zhì)和檢查歷

12、史等因素綜合評估后確定。,生產(chǎn)場地變更風(fēng)險評估及分類（A）,幾個概念的理解：1、同一生產(chǎn)場地，一般是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有同一生產(chǎn)地址。2、不同生產(chǎn)場地，是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有不同的生產(chǎn)地址。3、在中國境外，同一生產(chǎn)場地是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物必須緊鄰或毗鄰，之間間斷或有間隔就視為不同生產(chǎn)場地。4、該生產(chǎn)地址均應(yīng)當(dāng)是藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊時國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）所發(fā)藥品注冊批件

13、標(biāo)明的。,生產(chǎn)場地變更風(fēng)險評估及分類（B）,凡是藥品生產(chǎn)條件、生產(chǎn)設(shè)備及質(zhì)量保證體系等已進(jìn)行系統(tǒng)評估的藥品實(shí)際生產(chǎn)線發(fā)生變更的，均應(yīng)當(dāng)被視為藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更。生產(chǎn)場地變更中，生產(chǎn)場地的GMP檢查歷史（接受或未接受GMP檢查）、生產(chǎn)場地內(nèi)所進(jìn)行的操作以及藥品的類別（例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等）是對藥品安全性、有效性存在潛在影響的主要因素。,藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)變更的具體情況，對生產(chǎn)場地

14、變更風(fēng)險分類進(jìn)行必要的調(diào)整，原則上不應(yīng)降低風(fēng)險等級。藥品生產(chǎn)場地變更的同時關(guān)聯(lián)其他變更事項(xiàng)的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對所有相關(guān)變更進(jìn)行綜合評估，按相關(guān)變更的最高風(fēng)險等級開展變更研究驗(yàn)證和注冊申報。,生產(chǎn)場地變更風(fēng)險評估及分類（C）,生產(chǎn)場地變更分為三類,（一）微小變更： 指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性一般不會產(chǎn)生影響。如以下情形：1.改變藥品制劑的貼簽場地、外包裝場地、檢驗(yàn)場地、穩(wěn)定性

15、試驗(yàn)場地。2.非無菌制劑、非無菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場地內(nèi)改建或重建的廠房內(nèi)？？？（不包括生物制品）。3.生物制品替換或增加二級包裝廠，同時滿足以下兩個條件的：（1）處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變更（2）包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更。,（二）中度變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在影響，但影響較小。如以下情形：1.非無菌制劑（不包括生物制品）的不同生產(chǎn)場地的變更。2.以下產(chǎn)品

16、同一生產(chǎn)場地的變更（不包括生物制品）：（1）發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥；（2）特殊制劑（微球、微乳、脂質(zhì)體、經(jīng)皮全身給藥、吸入、緩控釋等）。3.生物制品原液/原料藥同時滿足以下三個條件的：（1）新生產(chǎn)廠房為已獲批的原液/原料藥生產(chǎn)場地；（2）復(fù)制生產(chǎn)線（生產(chǎn)工藝和/或控制的任何變更屬于中度或微小變更）；（3）新舊生產(chǎn)廠房受控于同一質(zhì)量保證/質(zhì)量控制體系。4.生物制品替換制劑生產(chǎn)廠（包括配方/灌裝和直接接觸藥品的包裝）同

17、時滿足以下五個條件的（略）：,生產(chǎn)場地變更分為三類,生產(chǎn)場地變更分為三類,（三）重大變更： 指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在較大的影響。此類變更通常發(fā)生在不同生產(chǎn)場地，包括因藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、異地新建、合同生產(chǎn)商改變引起的生產(chǎn)場地變更。這些變更后的新場地，尤其從未接受GMP檢查的新場地，其生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術(shù)及操作人員水平和對產(chǎn)品的認(rèn)識熟悉程度等與原場地情況很難完全一致

18、，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。,藥品生產(chǎn)場地變更有關(guān)技術(shù)要求,（一）總體考慮1、作為藥品生產(chǎn)場地變更研究實(shí)施的主體，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)做好完整的設(shè)計(jì)和研究計(jì)劃，基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險分析。變更前后藥品質(zhì)量對比研究應(yīng)通過場地變更前后工藝驗(yàn)證獲得的關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化數(shù)據(jù)，客觀評估生產(chǎn)場地變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響。變更前后藥品質(zhì)量對比

19、研究包括一系列質(zhì)量分析比較試驗(yàn)，必要時還包括非臨床研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。,（一）總體考慮2、對于中藥品種，由于其物質(zhì)成份相對復(fù)雜，且部分品種的藥品標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響，因此在生產(chǎn)場地變更研究過程中應(yīng)開展變更前后藥學(xué)的全面對比研究。應(yīng)根據(jù)當(dāng)前對中藥質(zhì)量控制的要求，結(jié)合劑型特點(diǎn)等選擇能充分反映藥品質(zhì)量的指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量對比研究。應(yīng)制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)全

20、過程的質(zhì)量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應(yīng)建立毒性成份檢測方法，并制定含量測定的范圍。,藥品生產(chǎn)場地變更有關(guān)技術(shù)要求,（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作2.1 微小變更的研究驗(yàn)證工作 該類變更生產(chǎn)工藝較簡單，企業(yè)對藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有充分的研究，化學(xué)藥品已建立明確的體內(nèi)外藥代動力學(xué)關(guān)系，變更后生產(chǎn)工藝參數(shù)及生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力與變更前一致。,藥品生產(chǎn)場地變更有關(guān)技術(shù)要求,（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作

21、2.2中度變更的研究驗(yàn)證工作 此類變更的研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更前后的藥品進(jìn)行對比研究。,藥品生產(chǎn)場地變更有關(guān)技術(shù)要求,（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作2.3重大變更的研究驗(yàn)證工作 此類變更的研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更前后的藥品進(jìn)行對比研究，重點(diǎn)證明藥品生產(chǎn)場地變更不應(yīng)對藥品的安全、有效、質(zhì)量可控產(chǎn)生影響。,藥品生產(chǎn)場地變更有關(guān)技術(shù)要求

22、,生產(chǎn)場地變更幾個關(guān)鍵問題說明,（一）基于風(fēng)險的管理思路藥品生產(chǎn)場地變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性可能帶來不同程度的影響，從而可能帶來一定的風(fēng)險。藥品生產(chǎn)場地的GMP檢查歷史（接受或未接受GMP檢查）、生產(chǎn)場地內(nèi)所進(jìn)行的操作、藥品的類別（例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等）等是決定風(fēng)險程度高低的主要因素。根據(jù)藥品生產(chǎn)場地變更對藥品可能產(chǎn)生的影響程度，即風(fēng)險程度的高低，藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)據(jù)此制定相應(yīng)的管理策略，申請人則據(jù)

23、此開展相應(yīng)的研究。,生產(chǎn)場地變更幾個關(guān)鍵問題說明,（二）根據(jù)風(fēng)險等級分類的簡化程序簡化程序，不等于降低技術(shù)要求，根據(jù)藥品生產(chǎn)場地變更的風(fēng)險等級制定相應(yīng)的簡化程序才是合理的。簡化程序主要體現(xiàn)在以下五個方面： 一是不再要求藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的轉(zhuǎn)出省食品藥品監(jiān)管部門出具審核意見。二是取消了藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓雙方的控股關(guān)系。三是不再區(qū)分新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓與生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓，而是統(tǒng)一表述為“藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓”。四是根據(jù)藥品生產(chǎn)場地變更的不同

24、風(fēng)險級別采取分級管理的模式，建立分級審評機(jī)制。,（二）根據(jù)風(fēng)險等級分類的簡化程序 （續(xù)上頁）微小變更可以自行實(shí)施，由上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)在向國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心提交的年度報告中予以報告；中度變更在藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)提交補(bǔ)充申請后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心在規(guī)定期限內(nèi)未予否定或質(zhì)疑的，可以實(shí)施；重大變更需要經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心審評批準(zhǔn)后方可實(shí)施。五是合理簡化集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)

25、移品種的審批程序。,生產(chǎn)場地變更幾個關(guān)鍵問題說明,生產(chǎn)場地變更幾個關(guān)鍵問題說明,（三）集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種 對同一集團(tuán)內(nèi)藥品（除外生物制品）生產(chǎn)場地變更屬中度變更，如生產(chǎn)設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、人員具有的生產(chǎn)操作經(jīng)驗(yàn)等均保持不變，變更后的藥品生產(chǎn)場地符合GMP要求，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)在向國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心申報補(bǔ)充申請后，即可實(shí)施該類變更?！@很占優(yōu)勢??！,（三）集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種（

26、續(xù)上頁）這條規(guī)定大大縮短了藥品上市的周期，同時也倒逼藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)重視對生產(chǎn)場地變更開展規(guī)范研究。如果事先的研究不到位，那么藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)在補(bǔ)充申請獲得批準(zhǔn)前是不敢提前生產(chǎn)的，那也就享受不到政策的紅利。,生產(chǎn)場地變更幾個關(guān)鍵問題說明,生產(chǎn)場地變更幾個關(guān)鍵問題說明,（四）政策銜接 本《規(guī)定》（藥品生產(chǎn)場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定）和《指導(dǎo)原則》（藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則）適

27、用于申請人自身擁有或藥品上市許可持有人制度實(shí)施過程中委托生產(chǎn)的生產(chǎn)場地變更、藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓引起的生產(chǎn)場地變更，同時也適用于進(jìn)口藥品的生產(chǎn)場地變更。,生產(chǎn)場地變更幾個關(guān)鍵問題說明,（五）強(qiáng)調(diào)申請人的主體責(zé)任 由于藥品申請人對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)以及產(chǎn)品的性質(zhì)等有著較全面和準(zhǔn)確的了解，對于藥品生產(chǎn)場地變更對藥品質(zhì)量、安全性和有效性的影響有著最清楚的了解。因此，申請人是變更研究和研究結(jié)果自我評估的主體。申請人應(yīng)當(dāng)自覺對生產(chǎn)場地變

28、更前后的藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證。,生產(chǎn)場地變更幾個關(guān)鍵問題說明,（六）關(guān)于關(guān)聯(lián)變更 藥品生產(chǎn)場地變更前后藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模等應(yīng)當(dāng)保持一致，不應(yīng)發(fā)生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。 如有提高藥品質(zhì)量，并有利于控制安全性風(fēng)險的關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，并按《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定報補(bǔ)充申請。,生產(chǎn)場地變更一

29、般檢查要點(diǎn),（一）檢查組織和準(zhǔn)備——對企業(yè)提交的部分文件資料進(jìn)行審查。——了解企業(yè)基本情況、GMP情況、轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品等情況?！_定在現(xiàn)場檢查時需進(jìn)行詳細(xì)評價/確認(rèn)的問題/偏差。 （檢查期間應(yīng)安排該品種動態(tài)生產(chǎn)?。。。峁┰敿?xì)的生產(chǎn)安排并討論檢查日期。如必要，可要求企業(yè)調(diào)整其生產(chǎn)安排以適應(yīng)檢查計(jì)劃?！獎討B(tài)檢查不是全過程盯著生產(chǎn)的檢查。,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（二）現(xiàn)場檢查 首次會議30分鐘左右。通

30、報檢查組人員組成；介紹現(xiàn)場檢查安排；聲明檢查依據(jù)和檢查標(biāo)準(zhǔn)；落實(shí)企業(yè)陪同檢查人員1-2個。陪同檢查人員應(yīng)是生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理等部門的負(fù)責(zé)人（或授權(quán)人），熟悉產(chǎn)品研制、生產(chǎn)和質(zhì)量管理等相關(guān)環(huán)節(jié)，能夠準(zhǔn)確回答檢查組提出的有關(guān)問題；聽取企業(yè)簡要匯報有關(guān)概況。,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（三）檢查要點(diǎn) ------- 基于風(fēng)險管理的系統(tǒng)檢查方法五個重要系統(tǒng)

31、 1.機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系2.廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)3.物料系統(tǒng)4.生產(chǎn)系統(tǒng)5.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng),三個關(guān)鍵要素1. SOP2.培訓(xùn)3.記錄,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（三）檢查要點(diǎn) 3.1 機(jī)構(gòu)人員和質(zhì)量體系現(xiàn)有機(jī)構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足全部生產(chǎn)要求以質(zhì)量管理部門職責(zé)為例：——對所有組分、工藝中間體、容器和密封器、包裝、標(biāo)簽和終產(chǎn)品的放行和/或拒絕——對生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)和/或拒絕——變更控制——偏

32、差——調(diào)查，CAPA,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（三）檢查要點(diǎn) 3.1 質(zhì)量管理部門的職責(zé)（續(xù)）——批記錄審查——產(chǎn)品質(zhì)量審查——穩(wěn)定性審查——驗(yàn)證計(jì)劃和報告——退回和回收產(chǎn)品的評估——培訓(xùn)計(jì)劃——文件控制、記錄保管——內(nèi)審——對供應(yīng)商/受委托方的審計(jì)/確認(rèn),生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（三）檢查要點(diǎn) 3.2 廠房設(shè)備與設(shè)施生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)備設(shè)施是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)——設(shè)備、環(huán)境等介質(zhì)變更帶來的質(zhì)量風(fēng)險是否得

33、到充分評估；——工藝有特殊控制要求的如溫濕度、含氧量等的控制。共線生產(chǎn)安全性評估？？？,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（三）檢查要點(diǎn) 3.3 物料系統(tǒng)經(jīng)批準(zhǔn)的物料供應(yīng)商清單供應(yīng)商審計(jì)物料來源和質(zhì)量控制——特殊儲存要求的物料控制——庫存與追溯體系的驗(yàn)證/確認(rèn)——入庫物料的取樣和檢驗(yàn)——運(yùn)輸驗(yàn)證（適用于溫度敏感藥品，如中藥提取物等）——接收、存放和放行（如先進(jìn)先出，到效期先出等原則）,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（三）

34、檢查要點(diǎn) 3.4 生產(chǎn)系統(tǒng)關(guān)注點(diǎn)：——注冊申報工藝以及SOP操作的遵從度——工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證——無菌制劑：生物負(fù)荷控制/滅菌工藝驗(yàn)證/無菌工藝——過程控制，取樣和檢驗(yàn)——建立關(guān)鍵工藝每個階段的時限?。。　荒軣o原則 隨意延長生產(chǎn)時限?。?！——批記錄——批放行,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（三）檢查要點(diǎn) 3.5 質(zhì)量控制系統(tǒng)（實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)）人員、儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委托檢驗(yàn)情況審查原輔

35、料、中間體和成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣和檢驗(yàn)操作規(guī)程方法和記錄確保檢驗(yàn)方法是經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)確定OOS是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（四）現(xiàn)場一般要檢查的材料4.1 組織結(jié)構(gòu)圖4.2 質(zhì)量部門和質(zhì)量體系結(jié)構(gòu)4.3 企業(yè)生產(chǎn)許可證和GMP檢查概況，相應(yīng)劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及藥品GMP認(rèn)證證書4.4 物料供應(yīng)商清單4.5 廠房、生產(chǎn)車間平面圖4.6 相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖4.7 操

36、作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖4.8 生產(chǎn)工藝流程圖，包括中間產(chǎn)品取樣點(diǎn)、檢驗(yàn)情況、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及原料藥和制劑的保存時間,生產(chǎn)場地變更一般檢查要點(diǎn),（四）現(xiàn)場一般要檢查的材料4.9 變更控制、偏差、OOS等4.10 無菌制劑：EM（環(huán)境監(jiān)控）、培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)4.11 設(shè)備確認(rèn)（API）和該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證報告和相關(guān)記錄4.12 各品種涉及的SOP清單，包括工藝規(guī)程和檢驗(yàn)規(guī)程等4.13 各品種（新址）所