替加環(huán)素的藥學(xué)特點(diǎn)

1、1,替 加 環(huán) 素 的 藥 學(xué) 特 點(diǎn),1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對(duì)之進(jìn)行分離、提純和強(qiáng)化，1941年青霉素藥物上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入 抗生素時(shí)代,抗生素上市以來的耐藥：△1920’- 60’ G + 葡萄球菌耐藥△1960’- 70’ G- 銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA）

2、 耐萬古霉素腸球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs AMPC 金屬酶 耐碳青酶烯類部分G-桿菌 其他 MDR-TB,,,,多重耐藥G- 桿菌,-,-,在全球范圍內(nèi)，耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因,,信號(hào)和警示多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時(shí)代”！2011年WHO世界衛(wèi)生日主題： 抗菌素耐藥性：

3、今天不采取行動(dòng)，明天就無藥可用我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細(xì)菌感染的“第二個(gè)新時(shí)代”,替加環(huán)素如何幫助應(yīng)對(duì)當(dāng)前耐藥挑戰(zhàn)，成為經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)重耐藥感染的新選擇？,6,泰閣的化學(xué)結(jié)構(gòu),Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.,米諾環(huán)素的派生物, 甘氨?；〈字Z環(huán)素的D環(huán)第9位形成替加環(huán)素,,,,(minocycline),分子式：C29H39N5O8,替加環(huán)素 ：

4、第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物增強(qiáng)了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機(jī)制,,,7,1、產(chǎn)品說明書。,泰閣(替加環(huán)素) 抗菌作用,替加環(huán)素通過與核糖體30S 亞單位結(jié)合、阻止氨酰化tRNA分子進(jìn)入核糖體A 位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,8,突破性的抗菌作用機(jī)制，有效對(duì)抗耐藥,1、產(chǎn)品說明書.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-2

5、60.,核糖體保護(hù)機(jī)制,外排泵機(jī)制,替加環(huán)素有效對(duì)抗兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制,外排泵無法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不會(huì)與替加環(huán)素結(jié)合,結(jié)合位點(diǎn)獨(dú)特具有很高的結(jié)合力(可能與核糖體的親和力比四環(huán)素類抗生素大5倍),外排泵,,01,Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖體蛋白,The high affinity of tigecycline ( ) for

6、 the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dissociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( ),Greer ND. Proc (Bayl

7、 Univ Med Cent). 2006;19:155-161.,抵御耐藥機(jī)制: 外排泵,替加環(huán)素( )的長(zhǎng)鏈可能幫助阻止其與外排蛋白（ ）相結(jié)合，這種外排蛋白是用來在細(xì)胞外運(yùn)輸抗生素的比如四環(huán)素（ ）,,Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.,泰閣(替加環(huán)素) 藥代動(dòng)力學(xué)特性,11,12,Cmax 隨劑量呈線性增加,Adapted

8、 from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,13,AUC隨劑量呈線性增加,Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,泰閣(替加環(huán)素) 藥代動(dòng)力學(xué)特性—分布,替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容

9、積約為500-700升(7至9 L/kg)，其分布超過血漿容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0 μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%,5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,手術(shù)患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評(píng)估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時(shí)接受50mg替加環(huán)素

10、靜脈滴注,替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便,代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑,1、產(chǎn)品說明書。,膽汁/糞便,尿,其他,替加環(huán)素不與細(xì)胞色素P450相互作用，藥物間相互作用很少,1、產(chǎn)品說明書。,17,特殊人群代謝：肝功能障礙,Child P

11、ugh A 患者代謝無變化無需調(diào)整給藥劑量Child Pugh B患者:系統(tǒng)清除率減少 25%半衰期延長(zhǎng) 23%平均AUC增加 50%無需調(diào)整給藥劑量Child Pugh C患者:系統(tǒng)清除率減少 55%半衰期延長(zhǎng) 43%平均的AUC增加 105%負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半至25mg,Tigecycline Prescribing Information (January 2011).,18,特殊人群代謝：腎功能障礙

12、,藥物代謝在腎功能障礙患者體內(nèi)無變化1腎功能障礙或者血液透析患者無需調(diào)整劑量1,Tigecycline Prescribing Information (January 2011).,,,替加環(huán)素有中至長(zhǎng)時(shí)間抗生素后效應(yīng)(PAE)，可延長(zhǎng)給藥間隔,替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，并具有中至長(zhǎng)時(shí)間的PAE，因此，其PK/PD的評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC/MIC， T>MIC 藥物T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。,對(duì)大

13、腸埃希菌的PAE可持續(xù)4.9h,1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.,對(duì)肺炎鏈球菌PAE為8.9h,20,替加環(huán)素每日給藥兩次，使用方便,1、產(chǎn)品說明書。 2、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.,,02,NA未知,替加環(huán)素具有較長(zhǎng)的半衰期，每日給藥兩次，使用方便,21,

14、替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜,G+菌,厭氧菌/非典型菌,廣譜覆蓋,β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（除三代頭孢菌素、碳青霉烯類）,三代頭孢菌素,替加環(huán)素,糖肽類,碳青霉烯類,喹諾酮類,G-菌,耐藥G+菌,耐藥G-菌,銅綠,空白代表無體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥,1、產(chǎn)品說明書。2、汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2004版,,01,22,替加環(huán)素批準(zhǔn)的

15、適應(yīng)癥,治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI),治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜腹腔感染(cIAI),社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎,已獲FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥,1、產(chǎn)品說明書。,,簡(jiǎn)介,泰閣(替加環(huán)素)國(guó)內(nèi)所申請(qǐng)的適應(yīng)癥為成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 ：本品適用于18 歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療 :弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸

16、球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者,僅適用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染，一旦獲知培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，應(yīng)該具之調(diào)整抗菌藥物治療。,23,,用法用量,替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5~14天,1、產(chǎn)品說明書。,本品在18歲以上患者中無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量,,簡(jiǎn)介,24,體外數(shù)據(jù),

17、25,CARES研究結(jié)果顯示：泰閣®(替加環(huán)素)對(duì)于IAI常見致病菌具有較高的抗菌活性,泰閣®(替加環(huán)素)對(duì)于IAI常見致病菌總體敏感率較高，高達(dá)86.6%,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,替加環(huán)素,亞胺培南,總體敏感率(%),左氧氟沙星,N=665,CARES,26,CARES研究結(jié)果顯示：泰閣®(替加環(huán)素)對(duì)IAI常見致病菌抗菌活性高—腸桿菌科,1、楊啟文等。

18、中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,腸桿菌科細(xì)菌對(duì)泰閣(替加環(huán)素)敏感性高達(dá)97.8%,N=316,CARES,27,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,CARES研究結(jié)果顯示：泰閣®(替加環(huán)素)對(duì)IAI常見致病菌抗菌活性高—鮑曼不動(dòng)桿菌,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)泰閣(替加環(huán)素) 敏感性高達(dá)82.6%,N=46,CARES,28,CARES研究結(jié)果顯示：泰閣®(替加

19、環(huán)素)對(duì)IAI常見致病菌抗菌活性高—葡萄球菌屬,葡萄球菌屬對(duì)泰閣(替加環(huán)素) 敏感性高達(dá)100%,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,N=66,CARES,29,CARES研究結(jié)果顯示：泰閣®(替加環(huán)素)對(duì)IAI常見致病菌抗菌活性高—腸球菌屬,腸球菌屬對(duì)泰閣(替加環(huán)素) 敏感性高達(dá)100%,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,N=121,CARES,30

20、,泰閣®(替加環(huán)素)對(duì)革蘭陰性菌的體外抗菌活性,SENTRY研究顯示：泰閣®對(duì)G-菌的敏感率高，均達(dá)96%以上,2008年在亞洲8個(gè)國(guó)家28個(gè)醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點(diǎn)測(cè)定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的折點(diǎn)測(cè)定,ESBL：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無數(shù)據(jù),1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infecti

21、on.2010;60:440–451,SENTRY,31,泰閣®(替加環(huán)素)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的體外抗菌活性,SENTRY研究顯示：泰閣®對(duì)G+菌的敏感率高，均達(dá)98%以上,2008年在亞洲8個(gè)國(guó)家28個(gè)醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點(diǎn)測(cè)定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性利用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的折點(diǎn)測(cè)定,MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；空

22、白：文中無數(shù)據(jù),1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440–451,SENTRY,32,新型抗菌藥物泰閣 (替加環(huán)素)臨床應(yīng)用常見問題探討,全新強(qiáng)效抗菌藥物泰閣，經(jīng)驗(yàn)性治療多重耐藥菌(MDR)感染的新選擇 對(duì)“耐藥陰性菌+耐藥陽(yáng)性菌+厭氧菌+非典型菌” ＊均高度敏感 肝腎安全性卓越，腎功能不全及透析無需調(diào)整劑量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,