替加環(huán)素藥代藥效及原研與仿制差異

1、抗生素上市以來的耐藥：△1920’- 60’ G + 葡萄球菌耐藥△1960’- 70’ G- 銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐萬古霉素腸球菌（金葡菌） PRSP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs AMPC 金屬酶 耐碳青酶烯類部

2、分G-桿菌 其他 MDR-TB,,,,多重耐藥G- 桿菌,-,-,在全球范圍內(nèi)，耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因,,信號(hào)和警示多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時(shí)代”！2011年WHO世界衛(wèi)生日主題： 抗菌素耐藥性：今天不采取行動(dòng)，明天就無藥可用我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細(xì)菌感染的“第二個(gè)新時(shí)代”,替加環(huán)素如何幫助應(yīng)對(duì)當(dāng)前耐藥挑戰(zhàn)，成為經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)重耐藥感染的新選擇

3、？,4,泰閣的化學(xué)結(jié)構(gòu),Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.,米諾環(huán)素的派生物, 甘氨?；〈字Z環(huán)素的D環(huán)第9位形成替加環(huán)素,,,,(minocycline),分子式：C29H39N5O8,替加環(huán)素 ：第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物增強(qiáng)了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機(jī)制,,,5,1、產(chǎn)品說明書。,泰閣(替加環(huán)素) 抗菌作用

4、,替加環(huán)素通過與核糖體30S 亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A 位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,6,突破性的抗菌作用機(jī)制，有效對(duì)抗耐藥,1、產(chǎn)品說明書.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖體保護(hù)機(jī)制,外排泵機(jī)制,替加環(huán)素有效對(duì)抗兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制,外排泵無法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不會(huì)與替加環(huán)素結(jié)合,結(jié)合

5、位點(diǎn)獨(dú)特具有很高的結(jié)合力(可能與核糖體的親和力比四環(huán)素類抗生素大5倍),外排泵,,01,Overcoming Mechanisms of Resistance: 核糖體蛋白,The high affinity of tigecycline ( ) for the ribosome ( ), and its unique orientation when bound, may help prevent dis

6、sociation by protection proteins ( ) that are capable of dislodging antibiotics such as tetracyclin ( ),Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.,抵御耐藥機(jī)制: 外排泵,替加環(huán)素( )的長(zhǎng)鏈可能幫助阻止其與外排蛋白（ ）相結(jié)

7、合，這種外排蛋白是用來在細(xì)胞外運(yùn)輸抗生素的比如四環(huán)素（ ）,,Greer ND. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006;19:155-161.,替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)特性,9,10,Cmax 隨劑量呈線性增加,Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,11,AUC隨劑量呈線性增加,A

8、dapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,泰閣(替加環(huán)素) 藥代動(dòng)力學(xué)特性—分布,替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9 L/kg)，其分布超過血漿容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0 μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%,1、產(chǎn)品說明書。,5、

9、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,手術(shù)患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評(píng)估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時(shí)接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注,產(chǎn)品說明書 J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1221–9.Antimicrobial agents and ch

10、emotherapy 2005,49(4):1629–1632International Journal of Antimicrobial Agents 25 (2005) 523–529,患者術(shù)前替加環(huán)素100mg靜滴健康受試者首劑100mg靜滴注隨后每12小時(shí)50mg替加環(huán)素靜脈滴注,替加環(huán)素：組織分布廣泛,替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便,代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物替加環(huán)素的代謝物不

11、具有任何抗菌活性排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑,1、產(chǎn)品說明書。,膽汁/糞便,尿,其他,替加環(huán)素不與細(xì)胞色素P450相互作用，藥物間相互作用很少,1、產(chǎn)品說明書。,16,特殊人群代謝：肝功能障礙,Child Pugh A 患者代謝無變化無需調(diào)整給藥劑量Child Pugh B患者:系統(tǒng)清除率減少 25%半衰期延長(zhǎng) 23%平均AUC

12、增加 50%無需調(diào)整給藥劑量Child Pugh C患者:系統(tǒng)清除率減少 55%半衰期延長(zhǎng) 43%平均的AUC增加 105%負(fù)荷劑量不變，維持劑量減半至25mg,Tigecycline Prescribing Information (January 2011).,17,特殊人群代謝：腎功能障礙,藥物代謝在腎功能障礙患者體內(nèi)無變化1腎功能障礙或者血液透析患者無需調(diào)整劑量1,Tigecycline Prescribing I

13、nformation (January 2011).,,,6. J Antimicrobial Chemotherapy. 2008,62(s1):i11-i16 1. 替加環(huán)素說明書,替加環(huán)素的消除,替加環(huán)素產(chǎn)生極少量代謝產(chǎn)物，不具有活性6糖醛酸反應(yīng)→異構(gòu)體M2, M3酰胺水解反應(yīng)→代謝產(chǎn)物M1, M5 →M4，M6替加環(huán)素雙通道排泄1膽汁糞便排泄，59%尿液排泄，33%,藥物作用&安全性,腎功能不全及血液透析、輕

14、中度肝功能損害（Child-Pugh分級(jí)為A或B）、老年患者無需調(diào)整劑量。最常見不良反應(yīng)為輕至中度的惡心和嘔吐。替加環(huán)素不與細(xì)胞色素P450相互作用，藥物間相互作用很少。,替加環(huán)素的線性藥代動(dòng)力學(xué)特性,Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,替加環(huán)素劑量越大，血藥濃度越高,替加環(huán)素100mg與75mg相比，血藥濃度升高,Ramirez

15、J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.,2008年12月-2011年6月間進(jìn)行的一項(xiàng)全球性、臨床2期、多中心、隨機(jī)雙盲研究，比較大劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP患者的療效和安全性，研究最終共納入105例患者。替加環(huán)素給藥方案：首劑150mg，然后75mg，q12h或首劑200mg，然后100mg，q12h,時(shí)間(h),替加環(huán)素血藥濃度(ng/m

16、l),替加環(huán)素劑量提高，PTA也隨之升高,治療cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為0%和67.98%,PTA：目標(biāo)達(dá)成率；cSSSI：復(fù)雜性皮膚感染；cIAI：復(fù)雜性腹腔感染,cSSSI患者,cIAI患者,治療cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為12.93%和96.6%,一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)估目前常用的

17、替加環(huán)素劑量PK/PD特性,Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.,藥理學(xué)特性,2、董薇, 謝筱琪, 康焰. 替加環(huán)素合理用藥指南解讀[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 16(1): 30-32.,替加環(huán)素有中至長(zhǎng)時(shí)間抗生素后效應(yīng)(PAE)，可延長(zhǎng)給藥間隔,替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，并具有中至長(zhǎng)時(shí)間的PAE，因此，其PK/PD

18、的評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC/MIC， T>MIC 藥物T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。,對(duì)大腸埃希菌的PAE可持續(xù)4.9h,1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.,對(duì)肺炎鏈球菌PAE為8.9h,替加環(huán)素：時(shí)間依賴性,長(zhǎng)PAE,26,替加環(huán)素每日給藥兩次，使用方便,1、產(chǎn)品說明書。 2、Meagher AK et al.Diagn Microb

19、iol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.,,02,NA未知,替加環(huán)素具有較長(zhǎng)的半衰期，每日給藥兩次，使用方便,臨床應(yīng)用探討1,替加環(huán)素合理應(yīng)用指南[2]提出再給予受試者替加環(huán)素 100 mg，與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥 4 h 后膽囊（38 倍）、肺（3.7 倍）、結(jié)腸（2.3 倍）的藥物濃度較高，而滑液（0.58 倍）和骨骼（0.35 倍）的藥物濃度較低,2、董薇, 謝筱琪, 康焰. 1 替加環(huán)素合

20、理用藥指南解讀[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 16(1): 30-32.,臨床使用探討2,臨床上不建議用于下列感染[6]菌血癥：血清濃度太低尿路感染：大部分經(jīng)肝臟排泄，尿路濃度約為血清濃度25%。中樞感染：不能透過血腦屏障，中樞穿刺液濃度約為血清濃度的11%,6、Ray L, Levasseur K, Nicolau D P, et al. Cerebral spinal fluid penetration of tig

21、ecycline in a patient with Acinetobacter baumannii cerebritis[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2010, 44(3): 582-586.,29,替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜,G+菌,厭氧菌/非典型菌,廣譜覆蓋,β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（除三代頭孢菌素、碳青霉烯類）,三代頭孢菌素,替加環(huán)素,糖肽類,碳青霉烯類,喹諾酮類,G-菌,耐藥G+菌,耐藥

22、G-菌,銅綠,空白代表無體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥,1、產(chǎn)品說明書。2、汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2004版,,01,抗菌譜[4.5],√代表具有抗菌活性，臨床敏感率大于60%，Χ代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率小于30%*部分基因型的VRE對(duì)替考拉寧敏感,4、Gilbert DN,et al.熱病.40版,2011 5、楊青等，中華檢驗(yàn)醫(yī)

23、學(xué)雜志.2003;26(6):342-345,31,替加環(huán)素批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI),治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜腹腔感染(cIAI),社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎,已獲FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥,1、產(chǎn)品說明書。,,簡(jiǎn)介,替加環(huán)素國(guó)內(nèi)所申請(qǐng)的適應(yīng)癥為成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染 ：本品適用于18 歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療 :弗勞地枸櫞酸桿菌

24、、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者,僅適用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染，一旦獲知培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，應(yīng)該具之調(diào)整抗菌藥物治療。,32,,用法用量,替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5~14天,1、產(chǎn)品說明書。,本品在18歲以上患者中

25、無需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量,,簡(jiǎn)介,33,體外數(shù)據(jù),34,CARES研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素對(duì)于IAI常見致病菌具有較高的抗菌活性,替加環(huán)素對(duì)于IAI常見致病菌總體敏感率較高，高達(dá)86.6%,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,替加環(huán)素,亞胺培南,總體敏感率(%),左氧氟沙星,N=665,CARES,35,CARES研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素對(duì)IAI常見致病菌抗菌活性高—腸桿菌科,1、楊啟文等。中

26、華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,腸桿菌科細(xì)菌替加環(huán)素敏感性高達(dá)97.8%,N=316,CARES,36,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,CARES研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素對(duì)IAI常見致病菌抗菌活性高—鮑曼不動(dòng)桿菌,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)泰閣(替加環(huán)素) 敏感性高達(dá)82.6%,N=46,CARES,37,CARES研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素對(duì)IAI常見致病菌抗菌活性高—葡萄球菌屬,葡萄

27、球菌屬對(duì)泰閣(替加環(huán)素) 敏感性高達(dá)100%,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,N=66,CARES,38,CARES研究結(jié)果顯示：替加環(huán)素對(duì)IAI常見致病菌抗菌活性高—腸球菌屬,腸球菌屬對(duì)泰閣(替加環(huán)素) 敏感性高達(dá)100%,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.,N=121,CARES,39,替加環(huán)素對(duì)革蘭陰性菌的體外抗菌活性,SENTRY研究顯示：替加環(huán)素對(duì)G

28、-菌的敏感率高，均達(dá)96%以上,2008年在亞洲8個(gè)國(guó)家28個(gè)醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點(diǎn)測(cè)定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的折點(diǎn)測(cè)定,ESBL：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無數(shù)據(jù),1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440–451,SENTRY,40,替加環(huán)素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的體外抗菌活性,SEN

29、TRY研究顯示：泰閣®對(duì)G+菌的敏感率高，均達(dá)98%以上,2008年在亞洲8個(gè)國(guó)家28個(gè)醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點(diǎn)測(cè)定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性利用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的折點(diǎn)測(cè)定,MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；空白：文中無數(shù)據(jù),1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60

30、:440–451,SENTRY,41,新型抗菌藥物泰閣 (替加環(huán)素)臨床應(yīng)用常見問題探討,全新強(qiáng)效抗菌藥物泰閣，經(jīng)驗(yàn)性治療多重耐藥菌(MDR)感染的新選擇 對(duì)“耐藥陰性菌+耐藥陽(yáng)性菌+厭氧菌+非典型菌” ＊均高度敏感 肝腎安全性卓越，腎功能不全及透析無需調(diào)整劑量,替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜,葡萄球菌(包括 MRSA, VISA, VRSA)腸球菌(包括 VRE, LRE)鏈球菌(包括 PRP)李斯特菌屬棒桿菌,厭

31、氧菌,腸桿菌屬 (包括ESBL, AmpC, MBL)不動(dòng)桿菌(包括CRAB)嗜麥芽窄食單胞菌流感嗜血桿菌/莫拉菌屬巴斯德菌奈瑟菌 / 彎曲桿菌,非典型菌 軍團(tuán)菌支原體衣原體 偶發(fā)分支桿菌,無效綠膿桿菌,G+,G-,www.testsurveillance.com,敏感率(%),2004-2011年間的回顧性TEST研究，共收集亞太地區(qū)11個(gè)國(guó)家49個(gè)中心9937株菌株，替加環(huán)素采用FDA折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，采

32、用肉湯稀釋法測(cè)定菌株對(duì)抗生素的敏感率。,,替加環(huán)素對(duì)常見耐藥菌保持高敏感性,Dr.HU Bijie,我國(guó)2005-2012年CHINET監(jiān)測(cè)耐藥菌檢出情況,根據(jù)中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示：2012年，CR鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率為61.4%；CR銅綠假單胞檢出率為27.1%；CR腸桿菌檢出率為4.4% 。值得注意的是，近年來CR鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率從39%（2005年）顯著上升至61.4%（2012年）。CR肺炎克雷伯菌檢出率

33、從0.6%（2005年）顯著上升至9.4%（2012年）。,1.汪復(fù)等. 中國(guó)感染與化療雜志,2013,13(5):321-330. 2.胡付品等. 中國(guó)感染與化療雜志,2012,12(5):321-29.,耐藥率,中國(guó)CRE的比例逐年上升,↑60%,↑62.5%,↑254%,中國(guó)感染與化療雜志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;

34、11:321-329 *2008-2010年腸桿菌科細(xì)菌檢出率系由原文數(shù)據(jù)計(jì)算得到。,MDR/XDR 不動(dòng)桿菌,A. Baumannii,,,腹部感染皮膚或傷口感染HAP/VAP尿路感染血流感染 … …,*2007-2010年的不動(dòng)桿菌檢出率系由CHINET原文數(shù)據(jù)計(jì)算得到。,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素敏感率保持穩(wěn)定,替加環(huán)素SENTRY,亞胺培南SENTRY,亞胺培南CHINET,Mendes RE et al. Diagn

35、Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦替加環(huán)素及多粘菌素治療CRAB和CRE,Eur J Med Res. 2011,16:115-126,*如懷疑假單胞菌感染，應(yīng)聯(lián)合抗假單胞菌活性的抗菌藥物,AJIC song and the Asian HAP Working Group May 2008 S89,對(duì)耐藥菌的治療推薦,,,,MRSA治療選擇,傳統(tǒng)的糖肽類藥

36、物萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧新的抗MRSA藥物利奈唑胺達(dá)托霉素替加環(huán)素… …,腸球菌敏感藥物,萬古霉素替考拉寧利奈唑胺替加環(huán)素… …,,,J Antimicrob Chemother. 2004 Feb;53(2):345-55N Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):653-65J Antimicrob Chemther. 2008 Sep;62 Suppl 1:i17-28,MD

37、R/XDR不動(dòng)桿菌--聯(lián)合方案,中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)雜志 2012, 92(2):76-85,《WSES IAI 一線治療指南 （2011版）》推薦替加環(huán)素作為存在MDR感染風(fēng)險(xiǎn)治療的核心用藥,泰閣臨床研究概覽：,臨床合理應(yīng)用探討-2,,,,FDA在13項(xiàng)臨床研究的匯總分析結(jié)果，提出了替加環(huán)素增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的警告1、研究納入的患者包括復(fù)雜皮膚軟組織感染（cSSSI）、復(fù)雜腹腔感染（cIAI）/社區(qū)獲得

38、性肺炎（CAP）、醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）、耐藥菌感染（RP）和糖尿病足感染（DFI）匯總顯示，采用替加環(huán)素治療的患者其死亡率高于對(duì)照組，而這種差異在HAP尤其是VAP患者中更為突出,頭孢哌酮舒巴坦初始經(jīng)驗(yàn)性治療有效,,頭孢哌酮舒巴坦初始經(jīng)驗(yàn)性治療有效,初始經(jīng)驗(yàn)性治療：碳青霉烯 vs. 頭孢哌酮/舒巴坦 vs.替加環(huán)素,碳青霉烯初始經(jīng)驗(yàn)性治療有效,替加環(huán)素聯(lián)合,耐藥率70%以上,天然耐藥,耐藥率達(dá)30%以上

39、,天然耐藥,替加環(huán)素初始經(jīng)驗(yàn)性治療有效,天然耐藥,天然耐藥,替加環(huán)素聯(lián)合,替加環(huán)素聯(lián)合,替加環(huán)素聯(lián)合,碳青霉烯/四代頭孢,黏菌素聯(lián)合,,?重癥 CAP、 cIAI、 cSSSI 的經(jīng)驗(yàn)性首選之一?碳青霉烯、頭孢哌酮/舒巴坦等無效后經(jīng)驗(yàn)性補(bǔ)救,MDR\XDR 的目標(biāo)治療,替加環(huán)素可以選擇,,,?HAP、VAP：已寫入指南?血流感染、中樞感染：有文獻(xiàn)支持,泰閣® 原研替加環(huán)素,替加環(huán)素制劑最大的挑戰(zhàn):穩(wěn)定性,,替加環(huán)素化學(xué)

40、結(jié)構(gòu)中的“酚基團(tuán)”是造成氧化降解的主要因素,OH,1,1. 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請(qǐng)證書， CN 102512429 A,替加環(huán)素的氧化降解,,替加環(huán)素凍干粉溶于溶液時(shí)，在重構(gòu)和稀釋等常規(guī)醫(yī)療操作過程中與氧接觸均會(huì)發(fā)生氧化降解,替加環(huán)素復(fù)溶過程易氧化降解,替加環(huán)素化學(xué)結(jié)構(gòu)中的酚基團(tuán)極易氧化，造成分子結(jié)構(gòu)有自然降解傾向，生產(chǎn)過程必須保持低溫低氧1當(dāng)替加環(huán)素臨床使用稀釋過程中，溶液的pH值高于酚基團(tuán)的pKa（酸度系數(shù)）,氧化更易發(fā)生，需

41、要酸的緩沖劑保持穩(wěn)定1在替加環(huán)素臨床使用稀釋過程中增加了與氧的接觸，易于引發(fā)降解1 。,1. 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請(qǐng)證書， CN 102512429 A,差向異構(gòu)化,差向異構(gòu)化是四環(huán)素公知的普遍降解途徑。替加環(huán)素的差向異構(gòu)化速度特別快，較米諾環(huán)素更為重要,替加環(huán)素的差向異構(gòu)化,替加環(huán)素,替加環(huán)素的差向異構(gòu)體*,易形成替加環(huán)素的差向異構(gòu)體，而喪失抗菌活性。,,,傳統(tǒng)應(yīng)對(duì)替加環(huán)素降解的方法,氧化——低溫/酸性溶液差向異構(gòu)化——

42、低溫/堿性離子復(fù)合物/非水溶液,低溫：昂貴的生產(chǎn)設(shè)備/復(fù)雜的生產(chǎn)流程/有限的時(shí)間降低替加環(huán)素的pH小于酚集團(tuán)的pKa，氧化將減少，同時(shí)差向異構(gòu)化增加。常規(guī)的方法不能同時(shí)減少氧化降解和差向異構(gòu)化在醫(yī)學(xué)常用稀釋液的的環(huán)境下容易被氧化,傳統(tǒng)方法的缺陷,泰閣二代配方應(yīng)對(duì)替加環(huán)素降解的方法,氧化——酸和緩沖劑差向異構(gòu)化——在適當(dāng)酸性條件下的碳水化合物,泰閣是什么？,替加環(huán)素、適當(dāng)?shù)奶妓衔镆约八峄蚓彌_劑的固態(tài)組合物,替加環(huán)素如果發(fā)生

43、降解意味著什么？,Miao～,替加環(huán)素降解后，抗菌能力下降、MIC升高,存放時(shí)間過長(zhǎng)對(duì)肉湯稀釋法測(cè)定結(jié)果影響較大 肉湯培養(yǎng)基中氧含量較高，存放時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)由于氧化作用而使替加環(huán)素失活，圖中顯示黃色的曲線，此組替加環(huán)素MIC值顯著升高,王輝等研究數(shù)據(jù),2009年M. Casal等認(rèn)為，對(duì)于不動(dòng)桿菌屬，用Etest檢測(cè)的MIC≥2mg/L的結(jié)果要認(rèn)真分析，因?yàn)橥ǔＧ闆r下，Etest檢測(cè)的MIC值在2-4mg/L時(shí)，肉湯稀釋法均為敏感。2

44、010年M. Torrico等對(duì)肺克，大腸埃希和嗜麥芽菌株進(jìn)行體外方法和培養(yǎng)基綜合影響的實(shí)驗(yàn)分析，得出結(jié)論：MHA、MHB與ETEST使用相同培養(yǎng)基時(shí)，ETEST結(jié)果高一個(gè)稀釋倍數(shù)以上。2010年C.James等報(bào)道，使用BD的MH培養(yǎng)基，Etest檢測(cè)的MIC結(jié)果比微量肉湯稀釋法高。因此，建議Etest檢測(cè)出TGC不敏感的菌株，應(yīng)再用肉湯稀釋法確認(rèn)一下，以免影響臨床治療中重要抗生素的選擇。,用于檢測(cè)的替加環(huán)素純粉需密閉及避光,不含穩(wěn)

45、定劑的替加環(huán)素對(duì)細(xì)菌的MIC值產(chǎn)生顯著偏移,泰閣®是什么？,泰閣=替加環(huán)素,,泰閣®專利的二代配方，最大程度地減少了替加環(huán)素的氧化降解和差向異構(gòu)化。,室溫下復(fù)溶后儲(chǔ)存24小時(shí)（重構(gòu)后保存6小時(shí)，混合后18小時(shí)）；2-8度保存48小時(shí)1 ?？梢院团R床常用的液體復(fù)溶及混合12化合物穩(wěn)定，保證更多的替加環(huán)素有效成分，可以更好地保證臨床療效及安全性1,1. 泰閣產(chǎn)品說明書2. 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利發(fā)明申請(qǐng)證書， CN 1

46、02512429 A,泰閣與仿制品的區(qū)別,泰閣®的療效和安全性經(jīng)過了大量國(guó)際/國(guó)內(nèi)大型RCT研究證實(shí)，受試患者近萬人。仿制品未進(jìn)行任何臨床研究，有效性及安全性數(shù)據(jù)缺失資料。,泰閣®對(duì)照仿制品的主要差別一,泰閣®對(duì)照仿制品的主要差別二,配方不同：仿制品較泰閣的二代配方不太一樣，會(huì)加速替加環(huán)素分子氧化降解或差向異構(gòu)化。,仿制品說明書,泰閣說明書,有效期不同：由于穩(wěn)定性不同，仿制品有效期只有18個(gè)月（25℃以

47、下），而泰閣®則達(dá)到24個(gè)月（宜25 ℃ 以下，允許偏差15～30 ℃ ）。更好的穩(wěn)定性帶來更可靠的療效和安全性。,仿制品說明書,泰閣說明書,泰閣®對(duì)照仿制品的主要差別三,所用原料藥不同：泰閣®所用原料藥為意大利原產(chǎn)，非來自國(guó)產(chǎn)仿制藥企業(yè)，為全進(jìn)口產(chǎn)品。,泰閣®對(duì)照仿制品的主要差別四,危急時(shí)刻，療效不容打折！,泰閣® ，更值得信賴！,小結(jié),替加環(huán)素第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗生素有效對(duì)抗